Im Fokus: Kolorektalkarzinome

Die Radio(chemo)therapie beim Rektumkarzinom
Kurzzeit- versus Langzeitschemata
Rektumkarzinome machen etwa 30% aller Dickdarmtumoren aus (1). Bei etwa 35% aller Patienten liegt ein lokal fortgeschrittener Tumor im Sinne eines Stadiums cT3-4 und/oder cN+ vor. Die Behandlung von Patienten in diesem Tumorstadium erfolgt stets multimodal, da die Gefahr für ein Lokalrezidiv und/oder eine systemische Metastasierung nach alleiniger Resektion sehr hoch ist.
ALEXANDROS PAPACHRISTOFILOU, FRANK ZIMMERMANN, MARKUS GROSS

Alexandros Papachristofilou
Frank Zimmermann
Markus Gross

Im Folgenden werden verschiedene neuere Therapiekonzepte in der adjuvanten und neoadjuvanten Situation, die in klinischen Studien untersucht wurden, in Relation zueinander diskutiert.
Adjuvante Radiochemotherapie
Mehrere randomisierte Studien untersuchten den Stellenwert einer adjuvanten Radiotherapie nach radikaler Resektion eines lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms. Eine Metaanalyse dieser Studien zeigte eine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben (2). Ende der Siebzigerjahre zeigte eine vierarmige randomisierte Studie (Resektion vs. Resektion + Radiotherapie vs. Resektion + Chemotherapie vs. Resektion + Radiochemotherapie) einen Gesamtüberlebensvorteil für die adjuvante Radiochemotherapie nach Resektion im Vergleich zur alleinigen Resektion (3). Aufbauend auf diese Ergebnisse verglich die NCCTG-79-47-51-Studie eine adjuvante Radiotherapie mit einer adjuvanten Radiochemotherapie. Auch hier fand sich ein Gesamtüberlebensvorteil durch die kombinierte Behandlung (4). Seit Mitte der Achtzigerjahre ist die adjuvante Radiochemotherapie der Standard in der adjuvanten Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzi-

ABSTRACT
Radio(chemo)therapy in rectal cancer: short versus long course
Neoadjuvant short course radiotherapy or long course radiochemotherapy are considered standard of care in the multimodal treatment of locally advanced rectal cancer. Published evidence demonstrates that long course radiochemotherapy should be the treatment of choice in large or fixated T3 tumors as well as in tumors of the lower rectum. These benefits should be weighed against the more favorable acute toxicity of short course radiotherapy.
Keywords: rectal cancer, radiotherapy, neoadjuvant short course, long course.

noms und wird auch in den gängigen Leitlinien ab einem Stadium pT3 und/oder pN+ empfohlen.
Neoadjuvante Radiotherapie
Während die Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie in den USA abgeschlossen wurden, entwickelte sich in Europa das Konzept der neoadjuvanten Kurzzeitradiotherapie. Die erste randomisierte Studie dazu wurde in Schweden durchgeführt (5). Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom wurden entweder direkt operiert, oder sie erhielten eine neoadjuvante Kurzzeitradiotherapie. Innerhalb von einer Woche wurden 5 Fraktionen mit 5 Gy Einzeldosis mit einer einfachen Technik (Gegenfelder) auf das Becken eingestrahlt. Ein paar Tage später erfolgte die Tumorresektion. Gegenüber der alleinigen Resektion zeigte sich in der Gruppe der präoperativ bestrahlten Patienten eine wesentliche Verbesserung der lokoregionären Kontrolle (91 vs. 74%) und sogar des Gesamtüberlebens (70 vs. 62%) nach 13 Jahren Follow-up. Ein Kritikpunkt an dieser Studie ist die damalige chirurgische Technik, die nicht dem heutigen Standard der totalen mesorektalen Exzision (TME) entspricht und die dort beschriebenen höheren Lokalrezidivraten miterklärt. Eine nachfolgende niederländische randomisierte Studie (6) untersuchte das Konzept der neoadjuvanten Kurzzeitradiotherapie in Kombination mit einer TME. Patienten im Arm ohne neoadjuvante Behandlung erhielten eine adjuvante Radiotherapie, falls der Resektionsrand positiv war. Im Follow-up nach 12 Jahren zeigte sich eine Halbierung der Lokalrezidivrate von 11 auf 5% durch die neoadjuvante Radiotherapie. Eine britische Studie (7) randomisierte Patienten mit lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen zu einer neoadjuvanten Radiotherapie mit 5 x 5 Gy gegen-

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über einer adjuvanten Radiochemotherapie bei Patienten mit positivem zirkumferenziellem Resektionsrand. Über 90% der Patienten erhielten eine TME, knapp die Hälfte darüber hinaus eine zusätzliche adjuvante Chemotherapie. Sinn der Studie war es, zu überprüfen, ob man eine neoadjuvante Radiotherapie für alle Patienten durch eine selektive adjuvante Radiochemotherapie nur für Hochrisikopatienten ersetzen kann. Diese Überlegung basierte unter anderem darauf, dass moderne Operationstechniken und die Implementierung der adjuvanten Chemotherapie die Therapieergebnisse so stark verbessert haben, dass eine neoadjuvante Radiotherapie aller Patienten eine potenzielle Überbehandlung darstellt. Nach 3 Jahren Follow-up erreichte die Patientengruppe mit der neoadjuvanten Radiotherapie eine lokoregionäre Kontrolle von 95,6%, die Gruppe der selektiven adjuvanten Radiochemotherapie hingegen 89,4%. Dieser statistisch signifikante Unterschied in der lokoregionären Kontrolle zugunsten der präoperativen Behandlung bestätigte die Bedeutung eines neoadjuvanten Vorgehens bei der Behandlung des Rektumkarzinoms.
Neoadjuvante Radiochemotherapie
Obwohl die neoadjuvante Radiotherapie dadurch ihren Stellenwert in der Verbesserung der lokoregionären Kontrolle bewiesen hatte, erreichte sie lediglich wenig ausgeprägte Tumorremissionen, die bei marginal resezierbaren Tumoren wichtig sind. Darüber hinaus kann eine adjuvante Chemotherapie bei Risikofaktoren erst dann gegeben werden, wenn sich der Patient von der Operation erholt hat, womit das Risiko für ein systemisches Tumorrezidiv wächst. Die logische Schlussfolgerung war, das bewährte Konzept der Radiochemotherapie aus dem adjuvanten Setting in die neoadjuvante Behandlung einzubringen. 5-Fluoruracil (5-FU) war der klare Kandidat für die Radiochemotherapie aufgrund seiner bewiesener Wirksamkeit bei gastrointestinalen Malignomen und guter Kombinierbarkeit mit der Radiotherapie. In einer randomisierten französischen Studie (8) wurden Patienten mit einer alleinigen 5-wöchigen neoadjuvanten Radiotherapie oder zusätzlich mit 5-FU/Leukovorin behandelt. Adjuvant erhielten alle Patienten eine 5FU/Leukovorin-Chemotherapie. Das Gesamtüberleben wurde durch die Hinzunahme der Chemotherapie nicht beeinflusst, die lokoregionäre Kontrolle nach 5 Jahren Follow-up stieg jedoch von 84 auf 92%. Die Rate an histopathologischen Komplettremissionen (ypT0) verdreifachte sich auf knapp 12%. Eine EORTC-Studie (9) untersuchte mit einem komplizierten 2 x 2-Design den optimalen Zeitpunkt der 5-FU-Chemotherapie. Die Patienten wurden randomisiert, einer neoadjuvanten Radio- oder Radiochemotherapie zugeführt und erhielten nach erneuter Randomisation eine zusätzliche adjuvante Chemo-

Abbildung 1: CT- und FDG-PET-CT-Bildgebung eines Rektumkarzinoms des mittleren Drittels vor (obere Zeile) und nach (untere Zeile) neoadjuvanter Radiochemotherapie mit 50,4 Gy und 5-FU. Initial schlechte Abgrenzbarkeit zur Prostata (V.a. cT4-Stadium), nach der Behandlung minimaler FDG-Uptake, im Resektat schliesslich histopathologische Komplettremission.
therapie oder ein alleiniges Follow-up. Einzig der Arm mit der alleinigen neoadjuvanten Radiotherapie schnitt signifikant schlechter als alle anderen ab. Die Hauptaussage der Studie lautete somit, dass, wenn man sich für eine neoadjuvante Radiotherapie entscheidet, auch eine Chemotherapie entweder präoder postoperativ erfolgen sollte. Ein ypT0-Stadium wurde mit einer neoadjuvanten Radiochemotherapie bei 14% der Patienten erreicht. Die Studie war allerdings nicht hinreichend gut gepowert, um eine so komplizierte Fragestellung eindeutig zu beantworten. Zudem war die Adhärenz an das vorgegebene Behandlungsprotokoll suboptimal. Trotzdem lieferte sie die Daten, die den Stellenwert der systemischen Therapie belegten. Diese beiden Studien zeigen, dass die Chemotherapie ein wichtiger Bestandteil eines multimodalen Therapievorgehens mit Langzeitradiotherapie darstellt. Der optimale Zeitpunkt der Chemotherapie und deren Intensität werden allerdings anhand dieser Ergebnisse nicht definitiv klargestellt.
Radiochemotherapie: neoadjuvant versus adjuvant
Nach den beeindruckenden histopathologischen Komplettremissionsraten durch die neoadjuvante Radiochemotherapie war die nächste logische Fragestellung zur grösseren Effektivität klar: neoadjuvant versus adjuvant. Zwei randomisierte Studien aus den USA (10) und Deutschland (11) verglichen die neoadjuvante mit der adjuvanten Radiochemotherapie. Die amerikanische Studie musste wegen schlechter Rekrutierung vorzeitig abgebrochen werden, zeigte jedoch eine deutliche Verbesserung der lokoregionären Kontrolle um absolut 10% mit einem Trend zum besseren Gesamt-

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fielen nach adäquater Radiotherapie signifikant besser aus als nach inadäquater oder nicht durchgeführter Bestrahlung (12).

Abbildung 2: Axiale und sagittale MRI einer Patientin mit fortgeschrittenem Rektumkarzinom. Breitflächiger Tumordurchbruch ins mesorektale Fettgewebe (rote Pfeile) mit Kontakt zur Vagina, pathologisch vergrösserte Lymphknoten (blaue Pfeile).
Abbildung 3: Axiale und sagittale Aufnahmen eines Bestrahlungsplans zur neoadjuvanten Radiochemotherapie eines uT3-Rektumkarzinoms. Mithilfe einer Patientenlagerung auf dem Bauch mit voller Blase (rosa Pfeile) gelangen Dünndarmschlingen (grüner Pfeil) ausserhalb des Hochdosisbereichs.
überleben durch die neoadjuvante Behandlung. Die deutsche Studie bestätigte einen kleineren (aber signifikanten) Vorteil in der lokoregionären Kontrolle von 3% absolut nach 10 Jahren Follow-up, jedoch ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben. Die akute und chronische Verträglichkeit der neoadjuvanten Behandlung fiel darüber hinaus deutlich günstiger aus. Ein Schwachpunkt der amerikanischen Studie war, dass eine TME nicht obligat war. Eventuell fiel deswegen der Effekt der neoadjuvanten Radiochemotherapie auf die Tumorkontrolle deutlicher aus. Ein immanenter methodischer Mangel der deutschen Studie besteht darin, dass im Arm der neoadjuvanten Radiochemotherapie eventuell auch Patienten mit einem fälschlicherweise initial hoch eingestuften Tumor eingeschlossen wurden, der in Wahrheit einem Stadium I entsprach. Das kann man nicht beweisen, da uns nur der histopathologische Befund nach der neoadjuvanten Radiochemotherapie für diese Patienten vorliegt. In der Gruppe der adjuvanten Radiochemotherapie wurden bei immerhin 18% der Patienten Stadium-I-Tumoren gefunden. Diese Patienten erhielten dann keine adjuvante Behandlung, da ihr Lokalrezidivrisiko als gering eingeschätzt wurde. Zusätzlich belegt eine Analyse der Patientendaten, dass die qualitätsgesicherte Behandlung sehr wichtig ist. Sowohl die lokale Kontrolle (93 vs. 79%) als auch das krankheitsfreie 5-Jahres-Überleben (69 vs. 57%)

Wieso also die neoadjuvante Radiochemotherapie ...
Der absolute Vorteil im rezidivfreien Überleben von 3% in der deutschen ARO-Studie (11) kann kaum als ausschlaggebender Faktor für die Entscheidung zur neoadjuvanten Radiochemotherapie dienen. Vielmehr fällt das günstigere Toxizitätsprofil der neoadjuvanten gegenüber der adjuvanten Behandlung ins Gewicht. Allerdings bleibt die Gefahr der Überbehandlung von Patienten mit fälschlicherweise zu hoch eingestuften Tumorstadien präsent. Eventuell lässt sie sich durch die Kombination aus endorektalem Ultraschall und hochauflösender Magnetresonanztomografie im initialen Staging senken. Die Aussagekraft dieser komplexen präoperativen Staginguntersuchungen ist nur dann gewährleistet, wenn diese durch spezialisiertes und erfahrenes Fachpersonal durchgeführt werden. Das Hauptargument für eine intensive neoadjuvante Behandlung kann aber auch anderswo liegen, nämlich in der Hoffnung, damit eine komplette und kontinenzerhaltende Tumorresektion zu ermöglichen. Weit fortgeschrittene, fixierte Tumoren galten als Ausschlusskriterium in den beiden Studien, die eine neoadjuvante mit einer adjuvanten Radiochemotherapie verglichen. Genau bei diesen Tumoren ist jedoch ein signifikantes Downstaging erforderlich, damit eine komplette Resektion erfolgen kann. Die effektivste Therapie, um dieses Ziel zu erreichen, ist eine neoadjuvante Radiochemotherapie. Eine Kurzzeitradiotherapie oder eine adjuvante Radiotherapie liefern schlechte Ergebnisse bei marginalen Resektionen (13). Zur Frage, ob eine neoadjuvante Radiochemotherapie eine kontinenzerhaltende Operation begünstigt, liefert eine frühere Auswertung der ARO-Studie (14) einige Hinweise. Obwohl die Rate an kontinenzerhaltenden Operationen im neoadjuvanten und adjuvanten Arm gleich war, wurde eine signifikante Konversion des geplanten chirurgischen Vorgehens von nicht kontinenzerhaltenden in kontinenzerhaltende Operationen im neoadjuvanten Therapiearm beobachtet. Ob diese Meinungsänderung bei den Operateuren durch das Downstaging der Tumoren erfolgte oder ein Bias vorliegt, ist schwer zu sagen.
... und warum nicht eine alleinige neoadjuvante Radiotherapie?
Nachdem sich die neoadjuvante gegenüber der adjuvanten Radiochemotherapie etabliert hatte, kam die Frage auf, ob man bei einigen Patienten stattdessen eine neoadjuvante Kurzzeitradiotherapie durchführen könnte. Zwei randomisierte Studien widmeten sich diesem Thema.

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Eine polnische Studie (15) mit dem sehr pragmatischen Endpunkt der Kontinenzerhaltung durch Vermeidung von abdominoperinealen Resektionen randomisierte Patienten mit cT3/4-Tumoren zu einer neoadjuvanten Behandlung zwischen 5 x 5 Gy und 50,4 Gy mit 5-FU/Leukovorin. Die Resektionsart wurde von den Operateuren (mit der Auflage, mindestens 1 cm Sicherheitssaum einzuhalten) direkt präoperativ festgelegt. Trotz des signifikanten Downstagings durch die neoadjuvante Radiochemotherapie war die Rate an kontinenzerhaltenden Operationen in beiden Studienarmen gleich. Die lokoregionäre Kontrolle und das Gesamtüberleben wiesen ebenfalls keine signifikanten Unterschiede auf. Eine australische/neuseeländische Studie (16) mit primärem Endpunkt der lokoregionären Kontrolle randomisierte Patienten mit cT3-Tumoren ebenfalls zu einer neoadjuvanten Behandlung zwischen 5 x 5 Gy und 50,4 Gy mit 5-FU. Analog moderner Therapieempfehlungen erfolgte in beiden Studienarmen zusätzlich eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU. Die lokoregionäre Kontrolle und das Gesamtüberleben waren in beiden Studienarmen gleich. Trotz des signifikanten Downstagings liess sich die Rate an kontinenzerhaltenden Operationen durch die Art der neoadjuvanten Behandlung nicht beeinflussen. Zusammenfassend zeigen beide Studien, dass für initial radikal resezierbare, nicht fixierte Rektumkarzinome sowohl die neoadjuvante Kurzzeitradiotherapie als auch die neoadjuvante Radiochemotherapie vergleichbare Ergebnisse liefern.
Intensivierte neoadjuvante Radiochemotherapie
Ein weiterer Versuch, die Therapieergebnisse zu optimieren, erfolgte mit einer Eskalation der neoadjuvanten Radiochemotherapie. Eine Erhöhung der Gesamtdosis von den üblichen 45 bis 50 Gy durch Verkürzung der Behandlungszeit (Hypofraktionierung und Akzelerierung) und durch Applikation von höheren biologischen effektiven Dosen wurde randomisiert getestet. In über der Hälfte der Patienten resultierte ein ypT0-Stadium, und die intensivierte Behandlung ermöglichte eventuell mehr kontinenzerhaltende Operationen (17). Eine Eskalation der systemischen Behandlung unter Anwendung des vielversprechenden Medikaments Oxaliplatin wurde in 3 randomisierten Studien getestet, für die präliminäre Daten vorliegen (18–20). Lediglich in einer der drei Studien (18) liess sich eine Erhöhung der ypT0-Rate durch die zusätzliche neoadjuvante Gabe von Oxaliplatin nachweisen. Definitive Daten zum rezidiv- und metastasenfreien Überleben mit ausreichender Nachbeobachtungszeit liegen noch nicht vor. Aus diesem Grund wird ausserhalb klinischer Studien die zusätzliche Gabe von Oxaliplatin im neoadjuvanten Setting derzeit nicht emp-

fohlen. Die Integration von EGFR-Inhibitoren erbrachte in ersten Studien ebenfalls eher bescheidene Ergebnisse (21).

Können wir vielleicht sogar auf die Chirurgie verzichten?
Der grosse Abdominaleingriff zur definitiven Behandlung eines Rektumkarzinoms stellt sicherlich einen grossen Einschnitt in die Lebensqualität der Patienten dar und ist auch mit vielen möglichen Komplikationen verbunden. Wenige Studien haben die Strategie eines abwartenden Vorgehens nach Erreichen einer klinischen Komplettremission des Tumors nach neoadjuvanter Radiochemotherapie verfolgt. Zwei publizierte Studien zeigen jedoch, dass die längerfristige Tumorrezidivfreiheit bei diesen – allerdings sorgfältig ausgewählten – Patienten etwa 90% betragen kann (22, 23). Dieses Konzept ist somit sicherlich einer Prüfung in grösseren prospektiven Studien würdig.

Zusammenfassung

Nach heutigen Therapieempfehlungen bestehen

prinzipiell zwei Optionen zur neoadjuvanten Behand-

lung eines Rektumkarzinoms:

a) eine Kurzzeitradiotherapie (5 x 5 Gy) mit direkt

anschliessender Resektion

oder

b) eine Langzeitradiochemotherapie über mindes-

tens 5 Wochen (45–50 Gy + 5-FU/Capecitabin-

Chemotherapie) mit Resektion nach einer Thera-

piepause von etwa 6 bis 8 Wochen.

Die Wahl zwischen den beiden möglichen Verfahren

sollte stets in Absprache mit dem designierten Ope-

rateur erfolgen. Bei fixierten Tumoren oder breiter In-

filtration des mesorektalen Fettgewebes mit den ge-

ringsten Zweifeln an einer R0-Resektabilität sollte stets

die Langzeitradiochemotherapie präferiert werden.

Dasselbe gilt für tief gelegene Tumoren, bei denen

eine kontinenzerhaltende Operation nach Down-

staging möglich erscheint, auch wenn die durchge-

führten Studien die Überlegenheit der Radiochemo-

therapie zu diesem Zweck nicht beweisen konnten.

Darüber hinaus sollte berücksichtigt werden, dass

eine neoadjuvante Kurzzeitradiotherapie mit weniger

Akuttoxizität verbunden ist und für ältere oder mor-

bide Patienten eine attraktivere Option als die kom-

binierte Radiochemotherapie darstellt.

▲

Dr. med. Alexandros Papachristofilou (Korrespondenzadresse) E-Mail: alexandros.papachristofilou@uhbs.ch
Prof. Dr. med. Frank Zimmermann
PD Dr. med. Markus Gross
Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsspital Basel 4031 Basel

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Quellen:
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Merkpunkte
▲ Der aktuelle Standard beim lokal fortgeschrittenen
Rektumkarzinom ist die neoadjuvante Langzeitradiochemotherapie oder die Kurzzeitradiotherapie.
▲ Die neoadjuvante Langzeitradiochemotherapie
umfasst 45 bis 50,4 Gy in 5 bis 5,5 Wochen zusammen mit 5-FU oder Capecitabin.
▲ Eine Verbesserung der Rate an kontinenzerhalten-
den Operationen durch eine Langzeitradiochemotherapie ist nicht bewiesen, könnte jedoch beim entsprechenden Downstaging möglich sein.
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