Schnell abnehmen – und nachher? – Moderne Adipositastherapie

Abnehmen bleibt schwierig, auch wenn heute neue Medikamente zur Verfügung stehen. Welche Aspekte man bei Ernährungsberatung und bei der medikamentösen Therapie besonders berücksichtigen soll, erklärte Dr. med. Lukas Burget, Leitender Arzt Endokrinologie und Diabetologie, Kantonsspital Luzern.

Transkript

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Schnell abnehmen – und nachher?
Moderne Adipositastherapie

Oft wird diskutiert, zu welcher Zeit man wie viel essen soll. Englisches Frühstück oder spanisches Nachtessen? Diese Frage wollte eine kleine Studie mit 16 übergewichtigen Probanden klären und die Folgen dieser unterschiedlichen zeitlichen Essensmuster untersuchen. In einer Crossover-Studie bekamen bei identischer isokalorischer Ernährung und gleichem Schlaf-Wach-Zyklus die eine Gruppe die meisten Kalorien am Vormittag, die andere am Nachmittag und Abend. Spätes Essen erhöhte den Hunger und veränderte die appetitregulierende Hormone ungünstig; zudem v erringerte sich der Energieverbrauch im Wachzustand (1). Die Ursache scheint ein unterschiedliches Aktivieren und Deaktivieren verschiedener Gene, die den Stoffwechsel selbst, wie auch den Lipidstoffwechsel und andere metabolische Prozesse im Körper steuern.
Junkfood
Einen Einfluss auf das Körpergewicht scheint auch die Art der Nahrung zu haben. In einer Studie mit 20 übergewichtigen Probanden ass die eine Gruppe während zwei Wochen Junkfood, die andere kochte selbst mit frischen Zutaten. Bei beiden Gruppen war die Kalorienmenge nicht limitiert. Die Gruppe, die Junkfood gegessen hat, nahm täglich 500 Kalorien mehr zu sich als die Gruppe, die selber kochte. Dies führte bei der Junkfood-Gruppe zu einer Zunahme des Körpergewichts, bei der anderen Gruppe zu einer Abnahme. Junkfood fördert also die Adipositas, denn es enthält mehr Zucker, mehr gesättigte Fettsäuren und ein schlechteres Verhältnis von Omega-6- zu Omega- 3-Fettsäuren, hat aber weniger Ballaststoffe. Junkfood ist preisgünstig und wird deshalb von Personen aus sozial schwächeren Schichten häufiger konsumiert.
Adipositas weltweit auf dem Vormarsch
In den USA hat in den letzten Jahrzehnten das Übergewicht besonders stark zugenommen. Bereits gibt es Bundesstaaten mit einer Adipositasrate von ≥ 30 Prozent (3). Dieser Trend ist weltweit zu beobachten. Auch in Ländern, wo noch vor wenigen Jahrzehnten Hunger herrschte, nimmt die Adipositasrate zu (4). In der Schweiz sind 12 Prozent der Männer und 10 Prozent der Frauen adipös. 42 Prozent der Bevölkerung sind übergewichtig oder adipös. Auch hier ist die Tendenz steigend (5).

Die Adipositas ist stark genetisch determiniert. Für die Zunahme der Adipositas spielt allerdings auch die mangelnde Bewegung eine Rolle. Betrug in den 1950er-Jahren die tägliche Gehstrecke im Durchschnitt noch 10 km, sank sie in den 1990er-J ahren auf 1 km. Damit sinkt der Kalorienbedarf um 1000 kcal/Tag. Ebenso findet sich eine Korrelation zwischen Kalorienaufnahme und Body-Mass-Index (BMI). So ist die Kalorienaufnahme in den industrialisierten Ländern hoch, in ärmeren Ländern, z. B. in Afrika, sind beide Parameter eher tief (6). Früher musste der Mensch viele Hungersnöte bewältigen. Der menschliche Stoffwechsel ist darauf ausgerichtet, diese zu überstehen. Personen, die Kalorien gut im Fettgewebe speichern konnten, waren im Vorteil. Diese genetischen Grundlagen sind geblieben, aber im heutigen Überfluss an Nahrungsmitteln sind sie nicht mehr hilfreich. Für weitere Faktoren wurde ein Einfluss auf die Entwicklung einer Adipositas nachgewiesen oder zumindest vermutet: Energiedichte Nahrung, Toxine, verändertes Mikrobiom, verringerte Schlafdauer – rund 2 Stunden weniger als in den 1950er-Jahren.
Reduziertes Gewicht halten ist schwierig
Bei einer Gewichtsabnahme reduziert sich auch der Grundumsatz, oft bis zu 800 kcal (7, 8). Dies bleibt oft ein Leben lang bestehen oder zumindest während vielen Jahren. Das bedeutet, dass auch nach dem Gewichtsverlust die reduzierte Kalorienaufnahme beibehalten werden muss, sonst kommt es zum Jojo-Effekt. Aber über längere Zeit eine Reduktion von 800 kcal einzuhalten, gelingt vielen nicht, auch wenn der Wille eigentlich stark ist. Dass der Körper immer wieder versucht, das alte Gewicht wieder zu erreichen, ist eine genetisch determinierte Strategie für das Überstehen von Hungerperioden.
Appetit – 3 Säulen
Der Appetit wird auf drei Wegen beeinflusst, die auch durch unterschiedliche Medikamente beeinflusst werden können (Kasten 1): 1. Biologie: Homöostatisches Essen: Hat man Hunger, will
man essen. Dieser Mechanismus beruht auf den Inkreti-

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Kasten 1:
Appetit – 3 Aspekte

Wirkung über

homöostatisch

Inkretine

hedonisch

Endogene Dopamine, Opiode, Cannabinoide

exekutiv Essgewohnheiten

Therapiemöglichkeiten GLP-1-RA, GIP-RA Medikamentöse Therapie bisher wenig erfolgreich Verhaltenstherapie

nen, die im Darm ausgeschüttet werden und im Hypothalamus den Appetit und den Stoffwechsel beeinflussen. Dieser Weg ist medikamentös am besten beeinflussbar. Viele der neueren Medikamente in der Adipositastherapie wirken auf diesem Weg, ebenso die bariatrischen Eingriffe. 2. Psychologie: Hedonisches Essen. Mit Genuss isst man mehr. Das psychologische Erleben wird über endogene Dopamine, Opioide und Cannabinoide vermittelt. Bisher war die medikamentöse Beeinflussung dieses Weges nicht erfolgreich. Ein Medikament (Rimonabant), das in dieses System eingegriffen hat, führte bei Patienten zu Depressionen und musste vom Markt genommen werden. 3. Lifestyle: Exekutives Essen bezeichnet erlernte Gewohnheiten, die zu einer Nahrungsaufnahme führen, obwohl man keinen Hunger hat, z. B. der Griff in die Schale Gummibärchen, die herumsteht. Hier müssen neue Verhaltensmuster erlernt werden.
Hypothalamus
Der Hypothalamus wird durch Neuropeptide aktiviert oder inhibiert, damit der Appetit beeinflusst und der Stoffwechsel gesteuert. Als erstes wurde das Leptin entdeckt, das den Appetit reduziert. Es stammt aus den Adipozyten und signalisiert dem Gehirn Sättigung. Man hatte sich erhofft, es medikamentös einsetzen zu können (9). Im Tierversuch zeigte sich, dass Mäuse ohne Leptin-Gen viel fressen und dick werden. Wenn man ihnen Leptin spritzt, werden sie wieder schlank. Beim Menschen scheint dies nur in wenigen Einzelfällen und bei speziellen monogenetischen Erkrankungen mit

gestörter Leptinsingalkaskade therapeutisch möglich zu sein. Der Gegenspieler Ghrelin hingegen stimuliert die Nahrungsaufnahme. Wenn man einer Ratte Ghrelin spritzt, fängt sie an zu fressen, bewegt sich kaum noch und wird immer dicker (10). Die Regulation der Nahrungsaufnahme beim Menschen ist komplexer; weitere verschiedene Hormone aus dem Darm wirken auf den Hypothalamus.
Therapie der Adipositas
Die Therapie der Adipositas ist vor allem wegen der Folgekrankheiten wichtig. Adipositas fördert eine ganze Reihe von Erkrankungen direkt oder indirekt (11): kardiovaskuläre Krankheiten, Typ-2-Diabetes, Hypertonie, Fettleber, Dyslipidämie, Cholelithiasis, verschiedene Tumoren, Arthrose, Depression und weitere Erkrankungen. Ein BMI von 40 verkürzt das Leben um etwa 14 Jahre. Adipösen Patienten soll nicht mangelnder Wille vorgeworfen werden. Die Genetik und verschiedene soziale Faktoren spielen ebenfalls eine wichtige Rolle. Viele Patienten bemühen sich denn auch ein Leben lang, das Gewicht zu reduzieren. Deshalb wurde ein Consensus publiziert, der dazu aufruft, Adipöse ernst zu nehmen und nicht zu stigmatisieren, denn das ist für die Therapie kontraproduktiv (11). Adipositas steht bei den Risikofaktoren für ein frühes Versterben an einer der vordersten Stellen (12, 13). Von gesunden Probanden ist bekannt, dass wahrscheinlich ein BMI von 25 optimal ist. Es ist aber nicht geklärt, welcher BMI von Patienten angestrebt werden sollte, die vorher einen sehr hohen BMI hatten.

Kasten 2:
Edmonton Obesity Staging System (EOSS)

Die Zuordnung zu einem Stadium ist erfüllt, wenn 1 Kriterium positiv ist.

Stadium 0 Stadium 1

Stadium 2

Stadium 3

Adipositas-assoziierte RF keine

subklinisch

therapiebedürftig, schwere Endorganschäden

z. B. Diabetes,

(z. B. Herzinfarkt, potenziell im Endstadium

Hypertonie Komplikationen,

Diabetes)

Psychische Symptome

keine

leichte Einschränkung mittelschwer,

des Wohlbefindens

z. B. Depression,

Essstörung

Funktionelle Einschränkung keine

leichte Einschränkung deutliche

eingeschränkt bei

Einschränkungen Routinetätigkeiten

im Alltag

Stadium 4 schwere Erkrankung
invalidisierende Einschränkungen
schwere funktionelle Einschränkungen

Quelle: mod. nach (13).

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Kasten 3:
Einfluss von GIP auf den therapeutischen Effekt von GLP-1

Zentralnervensystem Pankreas Magen Subkutanes weisses Fettgewebe Systemisch
Quelle: mod. nach (30).

GLP-1-RA ↑ Sättigungsgefühl ↓ Nahrungsaufnahme ↑ Nausea ↓ Körpergewicht ↑ Insulin ↓ Glukagon ↓ Magenentleerung ↓ Hyperglykämie ↑ Insulinsensitivität

GIP-RA ↓ Nahrungsaufnahme ↓ Nausea ↓ Körpergewicht
↑ Insulin ↑ Glukagon
↑ Insulinsensitivität ↑ Durchblutung ↓ Infiltration von proinflammatorischen Immunzellen ↓ Hyperglykämie ↓ Triglyceride ↑ Insulinsensitivität

Edmonton Obesity Staging System
Der BMI eignet sich allenfalls für das Screening, ist aber ein schlechter Marker für die Beurteilung der Prognose. Diese korreliert besser mit der klinischen Stadieneinteilung. Dafür wurde das Edmonton Obesity Staging System (EOSS) entwickelt (15) (Kasten 2). So haben beispielsweise Patienten mit einem Stadium 1 die gleiche Lebenserwartung unabhängig vom BMI. Andererseits hat ein Patient mit einem BMI von 40 ohne Diabetes eine viel höhere Lebenserwartung als ein Patient mit dem gleichen BMI, aber mit Diabetes BMI mit Diabetes (14).
Wieviel abnehmen?
Dass bei einem starken Übergewicht der Gewichtsverlust verschiedene Komorbiditäten günstig beeinflussen kann, wurde in vielen Studien gezeigt. Auch ein Gewichtsverlust, der nicht den «normalen BMI erreicht», zusammen mit einer Therapie der Sekundärfolgen, kann für den Patienten erfolgversprechend sein. 5 Prozent Gewichtsverlust kann bereits die Hypertonie und die Hyperglykämie günstig beeinflussen. Ein noch stärkerer Gewichtsverlust verbessert die Leberfunktion und senkt das kardiovaskuläre Risiko. Mit einem Gewichtsverlust von > 15 Prozent kann es oft gelingen, einen Typ-2-Diabetes in Remission zu bringen (16–20).
GLP-1-Rezeptor-Agonisten
Liraglutid (Saxenda®, Victoza®) Dieser GLP-1-Rezeptor-Agonist (GLP-1-RA) ist der erste der hormonellen Antiadipositas-therapien. Die Therapie mit Liraglutid führt zu einer Gewichtsabnahme von zirka 10 Prozent und senkt auch signifikant das Auftreten von Diabetes. Allerdings es gibt auch Non-Responder (21, 22).
Semaglutid (Ozempic®, Wegovy®) Semaglutid ist ein weiterer GLP-1-RA mit einer längeren Halbwertszeit. Er führt zu einem noch höheren Gewichtsverlust von 15 Prozent nach einem Jahr und reduziert das Auftreten von Diabetes noch stärker (23–25). Zudem muss nur noch einmal wöchentlich gespritzt werden. Semaglutid in der

2,4 mg-Dosierung (Wegovy®) wurde kürzlich auch zugelassen. Liraglutid und Semaglutid hatten einen durchschlagenden Erfolg. Aktuell ist das Medikament oft für Diabetiker nur erschwert erhältlich. Das Medikament ist im Lifestylebereich angekommen, seit sogar Elon Musk dazu einen Tweet abgesetzt hat, in den sozialen M edien darüber diskutiert wird und sogar an der O SCAR-Verleihung darüber Witze gemacht wurden.
Duale Agonisten Auch zugelassen ist Tirzepatid (Mounjaro®), ein dualer Agonist mit einem GLP-1-RA und einem GIP-(Glucose-dependent-insulinotropic polypeptid-)Rezeptor-Agonisten. Die Gewichtsabnahme betrug in einer Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes 11 Prozent (26), in einer Studie mit Nichtdiabetikern 21 Prozent (28), diese Resultate lassen sich mit dem Gewichtsverlust nach einer bariatrischen Operation vergleichen. Im direkten Vergleich von Tirzepatid (15 mg) und Semaglutid (1 mg), sah man in einer Studie unter dem dualen Wirkstoff Tirzepatid eine bessere Wirkung bezüglich Gewichtsverlust, Reduktion von Fettmasse und ein besseres Sättigungsgefühl, dies obwohl beide Gruppen gleich viel Kalorien aufgenommen hatten. Daher müssen andere Effekte zur Wirkung beitragen, beispielsweise eine gesteigerte Thermogenese (27).
Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren
Durch den Gewichtsverlust bessern sich auch die kardiovaskulären Risikofakoren. Eine Studie zeigte bei Diabetikern durch die Therapie mit Liraglutid eine Verbesserung der Blutzuckereinstellung, eine Senkung der Risikofaktoren und der Mortalität (28). Die Nichtalkoholische Fettleber (non-alcoholic Steato hepatitis = NASH) ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert. NASH ist in den USA die häufigste Ursache von Lebertransplantationen. In einer Phase-II-Studie konnte durch eine Therapie mit Semaglutid die NASH

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verbessert werden, jedoch liess sich kein Effekt auf eine bestehende Fibrose beobachten (29).
GLP-1- und GLP-1-RA – Unterschiede
GLP-1 und GIP haben viele ähnliche Wirkungen, doch auch unterschiedliche Angriffspunkte. Die GIP-RA haben eine stärkere Wirkung im Fettgewebe, wodurch es zu einer verbesserten Durchblutung und Lipolyse kommt. Auch beim Glukagon, das für die Thermogenese wichtig ist, haben sie einen entgegengesetzten Effekt (30) (Kasten 3).
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Müdigkeit bei beiden Medikamenten. Die anderen Nebenwirkungen sind selten (31). Kürzlich berichtete eine französische Studie, dass unter GLP-RA-Therapie häufiger Schilddrüsenkarzinome aufgetreten sind. Diese Information stammt aus Krankenkassendaten. Die Gründe dafür sind unklar und müssen weiter analysiert werden (32).
Weitere Medikamente in Zukunft
Ein weiteres Kombinationsprodukt mit einem GLP-1-RA (Semaglutid 2,4 mg) kombiniert mit Amyline (Cagrilintid), führte in einer Studie zu einem Gewichtsverlust von 15 Prozent in 20 Wochen (33). Eine Dreierkombination mit GIP-RA, GLP-1-RA plus Glukagon führte zu einem Gewichtsverlust im Tierversuch an der Maus von 50 Prozent und in einer Phase-Ib-Studie beim Menschen in 12 Wochen von 10 Prozent (34). Wenige Wochen nach dem SGAIM-Kongress wurden gemäss Burget die Resultate einer Studie mit Retatrutide mit 338 übergewichtigen Erwachsenen publiziert. Der Effekt von Retatrutide war dosisabhängig und betrug zwsichen 7,2 Prozent bis 17,5 Prozent in 48 Wochen, verglichen mit der Plazebogruppe, die 2,1 Prozent Gewicht verlor. Die häufigste Nebenwirkung waren gastrointestinale Symptome, die allerdings geringer waren, wenn mit einer tieferen Dosierung gestartet wurde. Seltener trat ein Anstieg der Herzfrequenz auf (35). Es ist zu erwarten, dass weitere Medikamente und Kombinationen folgen werden. Setmelanotid (Imcivree®) ist bei monogenetischen Formen der Adipositas in der EU und den USA zugelassen. Monogenetische Formen sind die Ursache für bis zu 5 Prozent der schweren Adipositasformen und sollten besonders bei Kindern mit einem sehr hohen BMI oder bei Personen, die seit der Kindheit unter einer Adipositas leiden, gesucht werden (35).
Zusammenfassung
s Adipositas ist eine chronische Erkrankung. Der Körper will sein früheres Gewicht zurück.
s Das Therapieziel ist Gewichtsverlust und die Behandlung von Komorbiditäten. Schon ab einem Gewichtsverlust von 5 Prozent zeigen sich erste positive Effekte.
s In der Schweiz sind verschiedene Medikamente zugelassen: Liraglutid (Saxenda®) und Semaglutid (Wegovy®) zur Gewichtsreduktion, Semaglutid (Ozempic®, Rybelsus® [oral]) und Tirzepatid (Mounjaro®) bei Typ-2-Diabetikern. In naher Zukunft werden auch weitere Kombinationspräparate auf den Markt kommen.

s Polyagonisten sind die Zukunft. Die bariatrische Chirur-

gie wird möglicherweise dadurch etwas in den Hinter-

grund gedrängt werden.

Barbara Elke
Quelle: «Pharmakologische Therapie der Adipositas». Jahreskongress der Schweizerischen Gesellschaft für Allgemeine Innere Medizin, 10. bis 12. Mai 2023, in Basel.

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