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28. SCHWEIZERISCHE TAGUNG FÜR PHYTOTHERAPIE, BADEN, 21. NOVEMBER 2013
Evidenzbasierte Medizin – eine Hilfestellung für phytotherapeutisch tätige Ärzte und Apotheker
Andreas Schapowal
Evidenzbasierte Medizin und Leitlinien
Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) wurde in Deutschland im Jahr 1962 von 16 Fachgesellschaften gegründet (1). Heute sind 163 Fachgesellschaften Mitglieder. Die AWMF vertritt Deutschland im Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) bei der WHO. Während sich die AWMF zur Gründungszeit vor allem mit der fachärztlichen Weiterbildung und der Einführung von Facharztprüfungen beschäftigte, wurde 1996 mit der Entwicklung von Leitlinien begonnen. Ärztliche Leitlinien für Diagnostik und Therapie sind systematisch entwickelte Darstellungen von Aussagen, die den gegenwärtigen Stand der Erkenntnisse wiedergeben und den behandelnden Ärzten und den Patienten die Entscheidungsfindung für eine angemessene Behandlung in spezifischen Krankheitssituationen erleichtern. Leitlinien stellen ein wesentliches Instrument zur Förderung von Qualität und Transparenz medizinischer Versorgung dar. Leitlinien sind rechtlich nicht bindend, weder haftungsbegründend noch haftungsbefreiend. Anfangs waren die Leitlinien Handlungsempfehlungen von Expertengruppen; diese werden heute S1-Leitlinien genannt. S2-Leitlinien basieren auf Evidenz (S2e), das heisst auf
wissenschaftlichen Publikationen, oder auf Konsens eines repräsentativen Gremiums (S2k). Die höchste Stufe sind die S3-Leitlinien, die auf Evidenz und Konsens eines repräsentativen Gremiums beruhen. Die Leitlinien werden im Internet auf der Seite der AWMF sowie in der Regel auch auf den Seiten der einzelnen beteiligten Fachgesellschaften publiziert. Die Zahl der S3-Leitlinien hat in Deutschland von 2002 bis 2012 von 17 auf 107 zugenommen (Abbildung 1); 2013 sind es 123 S3-Leitlinien. Diese Leitlinien haben in der Regel eine Gültigkeit von drei Jahren. Es gibt zwei Leitlinienprogramme, die Nationale Versorgungsleitlinien (NVL) in Zusammenarbeit mit der Kassenärztlichen Vereinigung (n = 11) sowie das Leitlinienprogramm Onkologie (OL) mit der Deutschen Krebsgesellschaft (9 Leitlinien, 7 Patientenleitlinien). Regelmässig finden für interessierte Ärzte Kurse in evidenzbasierter Medizin statt. Ein derartiges Training in evidenzbasierter Me-
dizin oder «good clinical practice» ist für Ärzte und andere in der klinischen Forschung Tätige auch online möglich, zum Beispiel bei GCP-Service International Ltd. & Co. KG (3).
Pflanzliche Arzneimittel in Leitlinien
In den Leitlinien der AWMF beziehungsweise der ihr angehörenden einzelnen Fachgesellschaften sind pflanzliche Arzneimittel vertreten. Als Beispiel sei von den 17 Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie die Leitlinie Rhinosinusitis, 017–49, S2k, Stand 1. März 2011, gültig bis 31. März 2014, genannt (4). In dieser Leitlinie werden als pflanzliche Arzneimittel wörtlich «Myrtol, Cineol, Pelargonium sidoides, Bromelain und Sinupret®» empfohlen. Während es in Deutschland wie aufgezeigt Hunderte publizierte Leitlinien gibt, ist das in der Schweiz sehr selten. So veröffentlicht die Schweizerische Gesellschaft für Psych-
Abbildung 1: Entwicklung der Leitlinien im AWMF-Register 2002–2012 (2)
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Tabelle 1:
Evidenzbasierte Klassifikation der Empfehlungen in 4 Evidenzlevel (6)
A Gute Evidenz: Wirksamkeit in mindestens 3 mittelgrossen randomisierten, kontrollierten Studien, zumindest 1 Studie plazebokontrolliert
B Mittelmässige Evidenz: Wirksamkeit in mindestens 2 mittelgrossen randomisierten, doppelblinden Studien und in mindestens 1 offenen Studie
C Geringe Evidenz: 1 randomisierte Doppelblindstudie gegen eine andere Substanz und eine prospektive offene Studie
D Auf Expertenmeinung basierend, unterstützt durch eine offene, prospektive Studie mit mindestens 10 Teilnehmern
iatrie und Psychotherapie (SGPP) auf ihrer Internetseite 4 Leitlinien (5) aus den Jahren 2011 bis 2012. Die Leitline «Die somatische Behandlung der unipolaren depressiven Störungen» (6) orientiert sich an der internationalen Leitlinie der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) und der S3-Leitlinie/NVL der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN). In dieser Publikation werden die Evidenzlevel jedoch anders als in Deutschland üblich eingeteilt (Tabelle 1). Als einziges pflanzliches Arzneimittel wird Hypericum perforatum genannt und dem Evidenzlevel A zugeordnet, wobei im Wesentlichen die Cochrane-Review von 2005 zugrunde gelegt ist (7). In dieser Publikation wird explizit darauf hingewiesen, dass die Indikation «leichte und mittelschwere Depression» von Swissmedic nur für Deprivita® der Firma Permamed mit 900 mg Hyperici herbae extractum bestehe und dass alle anderen Johanniskrautpräparate nur für «unspezifische Verstimmungszustände» zugelassen seien.
Pflanzliche Arzneimittel in der Schweiz und ihr evidenzbasiertes Potenzial
Im Geschäftsbericht 2012 von Swissmedic wird die Zahl der Humanarzneimittel (Original-, Generika, Co-Marketing-Arzneimittel) mit 5069 angegeben. Davon sind 734 pflanzliche Arzneimittel. Addiert man zu diesen 1 ayurvedisches Arzneimittel und 6 tibetische Arzneimittel, kommt man auf 741 pflanzliche Arzneimittel, was einem Anteil von 14,61% an den zugelassenen Humanarzneimitteln entspricht (Abbildung 2). Von den pflanzlichen Arzneimitteln wurden 95 beziehungsweise 12,82 Prozent vom Bundesamt für Gesundheit in die Spezialitäten-Liste (SL) aufgenommen; diese wer-
den deshalb von der Grundversicherung der Krankenkassen übernommen (Abbildung 3). Das evidenzbasierte Potenzial der pflanzlichen Arzneimittel in der Schweiz wird am Beispiel der Max Zeller Söhne AG in Romanshorn (9) aufgezeigt. Der Romanshorner Apotheker Max Zeller entwickelte 1864 den Zellerbalsam aus einer alten Klosterrezeptur. Im Laufe der Zeit entstand eines der führenden Schweizer Unternehmen, das pflanzliche Heilmittel entwickelt, herstellt und vertreibt. 1997 wurde als 100-prozentige Tochtergesellschaft die Zeller Medical AG gegründet, deren Präparate der SL-Liste von der Grundversicherung übernommen werden. Tabelle 2 zeigt die pflanzlichen Arzneimittel der Zeller Medical AG sowie die entsprechenden OTC-Präparate der Max Zeller Söhne AG. Zur Beurteilung der Evidenzlevel der pflanzlichen Arzneimittel der Zeller Medical AG werden die Evidenzlevel des Ärztlichen Zentrums für Qualität in der Medizin (ÄZQ) (10), das von der Deutschen Bundesärztekammer und der Kassenärztlichen Vereinigung getragen wird, zugrunde gelegt (Tabelle 3).
Abbildung 2: Anteil der pflanzlichen Arzneimittel an den Humanarzneimitteln in der Schweiz
Abbildung 3: Anteil der pflanzlichen Arzneimittel in der SL-Liste
Cimifemin® uno/- forte 1 Tablette Ze 450 besteht aus 6,5 mg/13 mg Trockenextrakt. Die Indikation sind Beschwerden in den Wechseljahren (Hitzewallungen, Schweissausbrüche, Schlafstörungen, Nervosität, Verstimmungszustände). Die empfohlene Dosierung beträgt täglich 1 Tablette. Eine Therapiebeobachtung aus
Tabelle 2: Pflanzliche Arzneimittel der Zeller AG und der Max Zeller Söhne AG
SL – Zeller Medical AG Cimifemin uno/-forte (Ze 450) Epogam 1000 Vegicaps soft Kardionin Filmtabl Premens Tabl (Ze 440) Prospanex Rebalance 250/500 Filmtabl (Ze 117) Redormin/Redormin 500 Filmtabl (Ze 91019) Relaxane Tabl (Ze 185) Tesalin N Filmtabl (Ze 339)
OTC – Max Zeller Söhne AG Cimifemin neo Tabl
Zeller Herz Filmtabl Prefemin Filmtabl Prospan Hustensaft Remotiv 250/500 Filmtabl Zeller Schlaf/-forte Filmtabl Zeller Entspannung Filmtabl
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PHYTOTHERAPIE
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Tabelle 3:
Evidenzlevel des ÄZQ
1 Es gibt ausreichende Nachweise für die Wirksamkeit aus systematischen Übersichtsarbeiten über zahlreiche randomisierte, kontrollierte Studien.
2 Es gibt Nachweise für die Wirksamkeit aus zumindest einer randomisierten, kontrollierten Studie.
3 Es gibt Nachweise für die Wirksamkeit aus methodisch gut konzipierten Studien, ohne randomisierte Gruppenzuweisung.
4a Es gibt Nachweise für die Wirksamkeit aus klinischen Berichten. 4b Stellt die Meinung respektierter Experten dar, basierend auf klinischen
Erfahrungswerten beziehungsweise Berichten von Expertenkomitees.
dem Jahr 2007 (11), eine randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie von 2012 (12) und eine 2013 publizierte Anwendungsbeobachtung (13) an 442 Frauen mit Beschwerden in den Wechseljahren führen zur Einteilung in den Evidenzlevel 2.
Epogam® 1000 Vegicaps soft 1 Kapsel Epogam enthält 1000 mg Nachtkerzenöl mit mindestens 80 mg Gamolensäure. Die Indikation ist die unterstützende Behandlung und symptomatische Erleichterung von atopischen, ekzematösen Hauterkrankungen mit begleitendem Juckreiz. Die Dosierung ist für Erwachsene zweimal täglich 2 bis 3 Kapseln, für Kinder von 1 bis 12 Jahren zweimal täglich 1 bis 2 Kapseln. Es gibt zwei Metaanalysen mit 9 beziehungsweise 26 randomisierten, kontrollierten Studien (14, 15), was zur Einteilung in Evidenzlevel 1 führt.
Kardionin® Filmtabl 1 Filmtablette Kardionin enthält 450 mg Trockenextrakt aus Weissdornblättern mit Blüten und entspricht mindestens 6 Prozent Flavonoiden. Die Indikation ist nachlassende Leistungsfähigkeit des Herzens, welche mit leichter Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit einhergeht (NYHA 2). Die Dosierung ist für Erwachsene zweimal täglich 1 Filmtablette. Die Wirkung ist positiv inotrop, antihypertensiv, herzfrequenzsenkend (16) sowie kardioprotektiv und antiarrhythmisch (17). Unter den vier in der SL zugelassenen Crataeguspräparaten hat Kardinonin die Alleinstellung der oben beschriebenen Indikation, während für die anderen drei Präparate – Cardiplant® 450, Crataegus® Mepha, Faros® 300 – die Zulassung «nervöse Herzbeschwerden» lautet. Hier spricht die Semantik der Zulassung für Kardionin. Eine Metaanalyse
aus dem Jahr 2003 (18) sowie die CochraneReview von 2008 (19) führen zur Einteilung in Evidenzlevel 1.
Premens® Tabl 1 Filmtablette Ze 440 enthält 20 mg Trockenextrakt aus Mönchspfeffer. Die Indikationen sind prämenstruelle Beschwerden und Zyklusstörungen. Die Dosierung beträgt täglich 1 Filmtablette. Eine offene Studie (20), eine Therapiebeobachtung (21), zwei randomisierte, kontrollierte Studien (22, 23) sowie eine systematische Review von 2013 (24) führen zur Einteilung in Evidenzlevel 2.
Prospanex® Hustensaft 5 ml Prospanex Hustensaft enthalten 35 mg Efeutrockenblätterextrakt. Die Indikationen sind übermässige Bildung von zähem Schleim und Erkältungshusten. Die Dosierung ist für Kleinkinder ab 2 Jahren dreimal täglich 2,5 ml, für Schulkinder ab 6 und Jugendliche dreimal täglich 5 ml sowie für Erwachsene dreimal täglich 7,5 ml Saft. Die pharmakologischen Wirkungen sind expektorierend durch Steigerung der Sekretolyse und Sekretomotorik sowie bronchospasmolytisch (25). Eine offene, multizentrische, kontrollierte Studie (26), eine randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie (27) sowie eine Anwendungsbeobachtung mit 9657 Patienten von 0 bis 98 Jahren (28) führen zur Einteilung in Evidenzlevel 2.
Rebalance® 250/500 Filmtabletten 1 Filmtablette Ze 117 enthält 250/500 mg Johanniskrauttrockenextrakt. Die Indikationen sind gedrückte Stimmung, Stimmungslabilität, innere Unruhe, Ängstlichkeit, Spannungszustände und damit einhergehende Ein- und Durchschlafstörung. Die
Dosierung ist für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren zweimal täglich 250 mg/ einmal täglich 500 mg. Es gibt 18 randomisierte, kontrollierte Studien und zwei Metaanalysen, als wichtigste Publikation die positive Cochrane-Review von 2005 (29). Die Wirksamkeit und die Sicherheit des Hypericum-Extrakts Ze 117 beweisen eine randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie mit 159 Patienten (30) sowie zwei randomisierte kontrollierte Doppelblindstudien gegen Fluoxetin mit 240 Patienten (31) und Imipramin mit 324 Patienten (32). Dabei zeigt sich Ze 117 Plazebo hochsignifikant überlegen und gegenüber Fluoxetin und Imipramin äquivalent in der Wirkung sowie überlegen in der Verträglichkeit. Die gute Verträglichkeit wurde auch in der Langzeitanwendung über ein Jahr belegt (33). Damit gilt für Ze 117 der Evidenzlevel 1.
Redormin®/Redormin® 500 Filmtabletten 1 Filmtablette Ze 91019 enthält 250/500 mg Trockenextrakt aus Baldrianwurzel und 60/120 mg Trockenextrakt aus Hopfenzapfen. Die Indikationen sind Ein- und Durchschlafstörungen sowie unruhiger Schlaf. Die Dosierung ist für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren 2 bis 3 Tabletten Redormin beziehungsweise 1 bis 11/2Tabletten Redormin 500 mg eine Stunde vor dem Schlafengehen, Kinder ab 6 Jahren 1 Tablette Redormin beziehungsweise 1/2 Tablette Redormin 500 mg. Beide Extrakte ergänzen sich bei der Therapie von Schlafstörungen nicht organischer Ursache (ICD 10: F51.0–F51.2): Baldrian wirkt wie endogenes Adenosin und erhöht die Schlafbereitschaft; Hopfen wirkt wie endogenes Melatonin und unterstützt die Rhythmizität (34). Eine randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie gegen Diphenhydramin (35) sowie eine randomisierte, plazebokontrolliete Doppelblindstudie (36) führen zur Einteilung in den Evidenzlevel 2.
Relaxane® Filmtabletten 1 Filmtablette Ze 185 enthält 90 mg Trockenextrakt aus Pestwurzwurzeln, 90 mg aus Baldrianwurzeln, 90 mg aus Passionsblumenkraut, 60 mg aus Melissenblättern. Die Indikationen sind Nervosität, Spannungsund Unruhezustände, Prüfungsangst, die sich unter anderem in krampfartigen Magen-Darm-Beschwerden, erhöhter Reizbarkeit, gelegentlichen Ein- und Durchschlafstörungen äussern können. Die Dosierung
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ist für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren dreimal täglich 1 Tablette. Randomisierte, kontrollierte Studien im Vergleich zu Bromazepan (37) und Oxazepam (38) sowie eine randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudie (39) beweisen die Wirksamkeit und die Sicherheit von Ze 185 und führen zur Einteilung in den Evidenzlevel 2.
Tesalin® N Filmtabletten 1 Filmtablette Ze 339 enthält den CO2Extrakt aus den Blättern von Petasites hybridus (L.) Gaertn., B. Mey. et Scherb. entspr. 8 mg Petasinen. Die Indikation ist die Behandlung von Symptomen der allergischen Rhinitis und deren Beschwerden an Augen, Nase und im Rachenraum. Die Dosierung ist für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren 2 bis 3 x 1 Filmtabl. Vier randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien gegen Cetirizin 10 mg (40), gegen Plazebo als Dosisfindungsstudie (41), gegen Plazebo und Fexofenadin 180 mg (42) sowie gegen Plazebo und Desloratadin 5 mg (43) führen zur Einteilung in den Evidenzlevel 2.
Fazit
Die evidenzbasierte Phytotherapie gibt
Ärzten, Apothekern, Patienten, Zulassungs-
behörden und Krankenversicherungen
wertvolle Belege für die Wirksamkeit und
die Sicherheit der untersuchten Medika-
mente. Sie ist die Grundlage für medi-
zinisch-wissenschaftliche Leitlinien und
auch für die Übernahme von Medikamen-
ten durch die Grundversicherung in der
Schweiz. Während die Kostenübernahme
zum Ende des Jahres 2012 für 95 der 741
pflanzlichen Arzneimittel (inkl. 1 ayurvedi-
sches und 6 tibetische Arzneimittel) gege-
ben war, sind in der Schweiz im Vergleich
zu Deutschland kaum Leitlinien vorhan-
den. Hier sind primär die medizinischen
Fachgesellschaften, in erster Linie die
SMGP aufgerufen, durch Arbeit in Exper-
tenkomitees die Leitliniendiskussion zu er-
öffnen. Die Hersteller pflanzlicher Arznei-
mittel können diese Diskussion durch
Änderung der Semantik von Zulassungen
durch ICD-10-gestützte Diagnosen, durch
systematische Übersichtsarbeiten und
Metaanalysen bereits vorhandener Stu-
dien sowie durch neue randomisierte, kon-
trollierte Studien unterstützen.
N
Adresse des Referenten PD Dr. med. Dr. h. c. Andreas Schapowal Facharzt für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde Facharzt FMH für Allergologie und klinische Immunologie Psychosomatische und psychosoziale Therapie, Phytotherapie, Manuelle Medizin Hochwangstr. 3 7302 Landquart andreas@schapowal.ch
Interessenkonflikte: keine deklariert
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