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BERICHT
Was tut sich bei den Biologika in der Rheumatologie?
Neue Studien zur rheumatoiden Arthritis
Jahreskongress EULAR European League Against Rheumatism, 12. bis 15. Juni 2013, Madrid
Obwohl neue niedermolekulare Wirkstoffe immer stärker in die Rheumatologie drängen, beherrschen die «klassischen Biologika» nach wie vor die wissenschaftliche Diskussion. Am diesjährigen EULARKongress wurden wieder viele neue Studienergebnisse, darunter viele Fünfjahresdaten, zu verschiedenen Zytokin- beziehungsweise Rezeptorblockern vorgestellt.
KLAUS DUFFNER
Ältere Rheumatologen wie Prof. Dr. Gerd-Rüdiger Burmester von der Humboldt-Universität Berlin erinnern gerne daran, wie das war, damals in den Siebzigerjahren, als viele Rheumapatienten noch im Rollstuhl in die Ambulanzen geschoben wurden. Als den Ärzten nur wenige wirkungsvolle Werkzeuge zur Verfügung standen, um in das entzündliche Geschehen in den Gelenken wirklich eingreifen zu können. Seitdem hat sich viel verändert. Denn mit dem intensiven Einsatz von Methotrexat, Glukokortikoiden, Kombinationstherapien und den Biologika kann der Krankheitsverlauf nicht nur abgebremst werden – nicht wenige Patienten können in Remission und in den Arbeitsprozess zurückgebracht werden. Welchen Anteil die Biologika an diesen Veränderungen haben, so Burmester, ist nicht einfach abzuschätzen. Einen Versuch, um das zu quanti-
fizieren, unternahmen nun schwedi- Progression wurde in beiden Studienar-
sche Wissenschafter um Dr. Mathilda men in ähnlichem Umfang erreicht
Björk, die zwei Kohorten von Patienten (ABA 85 vs. ADA 84%). Das ist be-
mit rheumatoider Arthritis (RA) aus merkenswert, da beide Biologika völlig
den Jahren 1996 bis 1998 und 2005 bis unterschiedliche Wirkmechanismen be-
2008 miteinander verglichen (1). Dabei sitzen – Adalimumab (Humira®) ist ein
betrug der krankheitsbedingte Arbeits- TNF-␣-Inhibitor und Abatacept (Oren-
ausfall der Patienten in der Vorbiologi- cia®) ein T-Zell-Modulator. Auch hin-
kaphase 54 Prozent, während er sich sichtlich unerwünschter, ernsthafter
zehn Jahre später mit 28 Prozent Nebenwirkungen (13,8 vs. 16,5%) waren
nahezu halbiert hatte. Trotz dieses beide Gruppen vergleichbar. Während
deutlichen Rückgangs könne noch im Abataceptarm mehr autoimmun be-
mehr gegen die nach wie vor hohen dingte Nebenwirkungen (3,8 vs. 1,8%)
Krankenstände getan werden, so die zu verzeichnen waren, zeigten sich Re-
Wissenschafterin.
aktionen an der Injektionsstelle stärker
in der Adalimumabgruppe (3,5 vs. 9,5%).
Abatacept versus Adalimumab:
In Letzterer wurde auch eine höhere
ähnliche Wirksamkeit
Abbrecherrate aufgrund von Neben-
Neue Zweijahresdaten wurden zu wirkungen registriert (3,5 vs. 9,5%).
einem der wenigen und deshalb umso
interessanteren Head-to-Head-Vergleich Höhere MTX-Dosierung –
zweier Biologika vorgelegt (2): In der niedrigere Krankheitsaktivität
AMPLE-Studie wurden 646 methotre- Können RA-Patienten, die mit einer
xatresistente Patienten mit schwerer Kombination aus Methotrexat (MTX)
aktiver rheumatoider Arthritis entwe- und einem Biologikum versorgt werden,
der mit Abatacept SC (ABA) oder Ada- aus Gründen der Verträglichkeit auch
limumab SC (ADA) zusätzlich zur mit niedrigeren Methotrexatdosierun-
MTX-Basistherapie behandelt. Nach gen auskommen? In Madrid präsen-
zwei Jahren waren noch
tierte Burmester die Ergeb-
79 Prozent (252 von 318)
nisse der CONCERTO-
der ABA-Patienten und
Studie (3). Danach wurden
75 Prozent (245 von 328)
vier Gruppen mit je knapp
der ADA-Patienten da-
100 Patienten mit früher
bei. Wie schon nach Ende
rheumatoider Arthritis mit
des ersten Studienjahres,
Adalimumab in Standard-
als 64,8 Prozent (ABA)
dosis (40 mg) und zusätzlich
beziehungsweise 63,4 Pro-
MTX in unterschiedlichen
zent (ADA) der Patienten
Dosierungen versorgt (zwei-
eine mindestens 20-prozentige Besserung im Ver-
Gerd-Rüdiger Burmester
wöchentlich 5 bis 20 mg). Nach 26 Wochen erreichten
gleich zum Ausgangswert (ACR 20) er- 43 Prozent der Patienten mit 2,5 mg
reichten, waren klinische Effektivität und 60 Prozent mit 20 mg MTX eine
und Inhibition der radiografischen Pro- niedrige Krankheitsaktivität (DAS28
gression der beiden Patientengruppen < 3,2). Auch komplette DAS28-Remis- auch nach 24 Monaten sehr ähnlich sionen wurden mit höheren MTX-Do- (ACR20: ABA 59,7 vs. ADA 60,1%). sierungen signifikant häufiger erreicht. Auch ein Stopp der radiografischen Gleichzeitig bestätigten andere Aktivi- 1004 ARS MEDICI 20 I 2013 BERICHT ten mit einer niedrigen oder moderaten Kein Einfluss auf Schwangerschaft RA-Ausgangssituation eine Remission (DAS28: 63 bzw. 43%) als Patienten Schon am vergangenen EULAR-Kongress in Berlin wurde eine Studie vorgestellt, in der die Fruchtbarkeit der Männer während einer Therapie mit Certolizumab (Cimzia®) unter die Lupe ge- mit einer von vornherein starken Krankheitsaktivität (DAS28: 19%). nommen worden war. Der Vergleich zu unbehandelten Männern zeigte dabei in der Samenqualität keinerlei Unterschiede. In Madrid wurde nun eine internationale Analyse präsentiert, in der man – unter Schweizer Beteiligung – den potenziellen Einfluss des Medikaments auf schwangere Frauen beziehungsweise deren Babys untersucht hatte (12). Die Teilnehmerinnen litten entweder an Morbus Crohn oder rheumatoider Arthritis. Während der Schwangerschaften (n = 139) wurden die werdenden Mütter mit dem rekombinanten, humanisierten Fab-Fragment Certolizumab behandelt. 74 Prozent der Frauen hatten eine Lebendgeburt (median 38 Wochen), 15 Prozent TNF-alpha-Hemmung auch bei älteren Patienten sicher Etwa ein Drittel aller Patienten mit rheumatoider Arthritis sind über 65 Jahre. Trotzdem ist das Wissen über die Sicherheit von Therapien mit Biologika begrenzt. Eine italienische Arbeits- eine Fehlgeburt, und 11 Prozent unterzogen sich einem freiwilligen Schwangerschaftsabbruch. gruppe verglich daher in einer prospek- Von den 103 Lebendgeborenen wiesen 2 (1,4%) angeborene Störungen auf (Durchschnitt USA: 3,3%). Ein Säugling verstarb kurz nach der Geburt, was jedoch nicht mit der CZP-Behandlung in Zusammenhang stand. Die Fehlgeburten standen nicht mit der Schwere der Krankheitsaktivität in Verbindung. Zum Vergleich: Für die amerikanische Durchschnittsbevölkerung werden 64 Prozent Lebendgeburten, 17 Prozent Fehlgeburten und 19 Prozent Schwangerschaftsabbrüche angegeben. Zwar hätten die mit dem Anti-TNF behandelten Frauen damit eine normale Quote, trotzdem seien weitere Untersuchungen zur Sicherheit des Medikaments während Schwangerschaften erforderlich, so Dr. Megan E. Clowse aus Durham/USA. tiven Studie die langfristige Verträglichkeit einer Therapie mit Etanercept anhand einer Gruppe von über 65-jährigen (n = 52) mit einer Gruppe von unter 65-jährigen (n = 31) RA-Patienten (8). Die Ergebnisse der Fünfjahresuntersuchung zeigten hinsichtlich des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen keine Unterschiede zwischen den Altersgruppen. Als häufigste Begleit- erscheinungen der Anti-TNF-Behand- tätsscores sowie die radiologische Progression diese Tendenz. Dagegen machten Dosierungen von 10 oder 20 mg MTX kaum einen Unterschied. Von delten um mindestens 0,25 Punkte verbessert. Gleichzeitig wiesen 59 Prozent der GLM-Patienten im Vergleich zur Baseline keine radiografische Progres- lung traten Infektionen des Urogenitaltraktes und der oberen Atemwege auf, wobei zwischen den Altersgruppen keine Unterschiede zu verzeichnen wa- den Patienten selbst werde all das kaum sion auf. ren. Auch schwere Nebenwirkungen wahrgenommen, berichtete Prof. Dr. In der GO-BEFORE-Studie befanden traten in beiden Gruppen vergleichbar Fleischmann aus Dallas, USA. So offen- sich von den ursprünglich auf. Ebenfalls keine Korre- barten sich die Zufriedenheit mit der 637 MTX-naiven RA-Pa- lation war festzustellen Kombinationsbehandlung und die Com- tienten, die durchgehend zwischen dem Zeitpunkt pliance unabhängig von der jeweiligen mit einer Kombination des ersten Auftretens eines Dosierung. Auch MTX-abhängige unerwünschte Nebenwirkungen traten in allen MTX-Dosierungen in Kombination mit Adalimumab selten auf (4). aus GLM und MTX behandelt worden waren, nach fünf Jahren immer noch 66 Prozent in der unerwünschten Effektes und dem Alter. Schliesslich war auch die Retentionsquote in beiden Gruppen Studie (6). Ein nach den nach fünf Jahren mit 64,7 Fünfjahresdaten vorgestellt In Madrid wurden die Fünfjahresergebnisse verschiedener Biologika Worten von Studienleiter Prof. Dr. Paul Emery aus London «hoher Wert». Paul Emery Prozent (< 65 Jahre) und 63,0 Prozent (≥ 65 Jahre) sehr ähnlich. Damit, so vorgestellt, darunter auch die vom ge- Während es sich bei GO-FORWARD Alfredomaria Lurati vom Fornaroli nannten GO-Programm. Ursprünglich hatte man darin 444 Patienten mit moderater bis schwerer RA in die GO-FORWARD-Studie randomisiert (5). Nach der fünfjährigen Behandlung und GO-BEFORE ursprünglich um randomisierte Zulassungsstudien handelte, stammten die Resultate der am EULAR-Kongress ebenfalls vorgestellten GO-MORE-Studie aus einer kurz- Hospital in Magenta bei Mailand, sei eine TNF-␣-Hemmung mit Etanercept bei älteren Patienten sicher. Zu einem ähnlichen Ergebnis kam im Übrigen auch eine Analyse des deut- zeigten 77 Prozent der mit dem TNF- zeitigen Anwendungsbeobachtung – schen Biologikaregisters RABBIT mit alpha-Hemmer Golimumab (GLM, dies jedoch mit mehr als 3200 Patien- knapp 7000 RA-Patienten, davon ein Simponi®) plus Methotrexat behandel- ten unter «Real-life»-Bedingungen (7). Viertel älter als 65 Jahre. Ausser dem in ten Teilnehmer eine mindestens 20-pro- Die Teilnehmer litten zu 29 Prozent allen Altersgruppen sowieso erhöhten zentige Symptomverbesserung (ACR20) unter moderater und zu 71 Prozent Infektionsrisiko unter Biologika gebe und 54 Prozent eine mindestens 50-prozentige Verbesserung (ACR50). Auch die Krankheitsaktivität und die physische Funktion zeigten sich bei 89 beziehungsweise 74 Prozent der mit unter schwerer aktiver rheumatoider Arthritis. Auch hier zeigten sich durch eine einmal monatliche Golimumabinjektion nach einem halben Jahr verschiedene Parameter verbessert. Aller- es keine Hinweise darauf, dass die Therapie mit TNF-Inhibitoren beziehungsweise mit Rituximab hinsichtlich unerwünschter Nebenwirkungen «im Alter besondere Probleme aufweist», Golimumab (50 mg) plus MTX Behan- dings erreichten deutlich mehr Patien- so die Forscher. ARS MEDICI 20 I 2013 1005 BERICHT 57 Prozent (n = 139) mit einer TCZ- Krankheitsaktivität messen Monotherapie behandelt (10). Von Letzteren blieben zwei Drittel bis zum ACR20, ACR50 und ACR70: Kriterien des American College of Rheumatology (ACR), die in Studien eine mindestens 20-, 50- beziehungsweise 70-prozentige Besserung der rheumatoiden Arthritis definieren. Analog hat das ACR pädiatrische Kriterien formuliert (ACRPed20, ACRPed50, ACR Ped70). Ende der Studie nach 240 Wochen bei der Monotherapie. Interessanterweise nahm in dieser Gruppe die Anzahl der Patienten, die eine Remission erreichten, mit der Zeit weiter zu oder blieb CDAI: Clinical Disease Activity Index, zusammengesetzt aus den Indizes für die Zahl der druckdolenten beziehungsweise geschwollenen Gelenke sowie dem Patienten- und dem Untersucherassessment. Ein CDAI ≤ 2,8 entspricht einer Remission, ≤ 10 einer geringen, ≤ 22 einer mittleren und > 22 einer hohen Krankheitsaktivität.
konstant. Insgesamt 66,7 Prozent der Monotherapiepatienten befanden sich nach 240 Wochen in Remission (DAS28-Score < 2,6). Zudem nahm die Krankheitsaktivität (Anzahl geschwollener Gelenke, SJC-Score und Anzahl DAS28: Disease Activity Score, Mass für die Krankheitsaktivität, definiert anhand der Funktion von 28 Gelenken. Beim DAS28 ESR wird zusätzlich die Blutsenkungsgeschwindigkeit (erythrocyte sedimentation rate, ESR) berücksichtigt, beim DAS28 CRP die Konzentration des C-reaktiven Proteins. Werte von 0 bis 2,6 entsprechen einer sehr niedrigen Krankheitsaktivität, bei welcher der Patient die Krankheit praktisch nicht mehr spürt. Bis 3,2 spricht man von einer niedrigen, von schmerzender Gelenke, TJC-Score) bis zur Woche 240 ebenfalls weiter ab oder blieb konstant (Beginn der Studie: 19,0 SJC und 32,5 TJC, Studienende nach 240 Wochen: 1,8 SJC und 3,8 TJC). Und wie hält sich ein solches Medikament (nicht unter standardisierten 3,2 bis 5,1 von einer mittleren und über 5,1 von einer hohen Krankheitsaktivität. Studienbedingungen) im «richtigen» HAQ: Health Assessment Questionnaire, ein Fragebogen, der klärt, inwiefern alltägliche Tätigkeiten, klinischen Alltag? Burmester ging dieser Frage in Zusammenarbeit mit 174 Rheumatologiezentren in Deutsch- wie zum Beispiel Greifen, Anziehen usw., möglich sind. In Studien gilt eine Abnahme des HAQ um land in einer prospektiven Beobach- 0,5 Einheiten als klinisch relevant. tungsstudie nach (ROUTINE) (11). Von den 850 untersuchten RA-Patien- ten erhielten 60 Prozent TCZ in Kom- binations- und 40 Prozent in Monothe- Gefahr droht dagegen von einer sei es «bei einem relativ grossen Teil» rapie. Der DAS28 der Teilnehmer Dauermedikation mit Glukokortikoi- der weniger stark Erkrankten möglich, wurde während des einjährigen Studi- den (mindestens 10 mg/Tag): Das Ri- auf MTX zu verzichten, so der ameri- enzeitraums im Durchschnitt von 5,5 siko für die Entwicklung einer Sepsis ist kanische Experte. auf 2,6 gedrückt. Eine «gute EULAR- bei über 70-Jährigen im Vergleich zu Auch der gegen den Inter- Response» wurde von unter 50-Jährigen um das 10-Fache leukin-6-Rezeptor gerich- 62 Prozent erreicht, eine erhöht. tete Antikörper Tocilizu- DAS-Remission von 55 Pro- mab (Actemra®) wurde in zent. 35 Prozent brachen Mit Monotherapie in Remission den vergangenen Jahren die Studie vorzeitig ab, Kann man auf Methotrexat verzichten, einer umfangreichen Un- 7 Prozent wegen Unver- ohne die Wirksamkeit einer Therapie tersuchung unterzogen: träglichkeit. Schwere akute mit Biologika zu gefährden? «Man In einem internationalen Infektionen stellten sich bei kann», sagen die internationalen For- Programm von 5 Phase- 7,2 Prozent der Patienten scher um Prof. Dr. Edward Keystone III-Studien mit über 4200 ein. Insgesamt sei das Auf- aus Kanada – allerdings nur bei Patienten aus 41 Ländern moderater RA-Erkrankung. In ihrer wurde die Substanz «auf Edward Keystone treten der Nebenwirkungen im zu erwartenden CAMEO-Studie wurden 258 Patienten Herz und Nieren» geprüft (10). Auch Bereich, so Burmester. Mit der hohen mit schwerer oder moderater RA ein hier eine der zentralen Fragen neben Effektivität der Behandlung habe sich halbes Jahr mit Etanercept (ETN, Wirksamkeit und Verträglichkeit: Wie TCZ damit auch unter «Real-life»- Enbrel®) plus MTX behandelt und hält sich der Antikörper in Monothera- Bedingungen bewährt. O danach entweder weiterhin auf die pie? In der AMBITION-Studie hatten Kombinationstherapie oder die ETN- die Teilnehmer vor Studienbeginn ent- Klaus Duffner Monotherapie randomisiert (9). Ergeb- weder überhaupt keinen Kontakt zu nis: Während Patienten mit initial MTX gehabt oder waren in den vor- Literatur unter www.arsmedici.ch schwerer RA ohne MTX nach einem hergehenden 6 Monaten nicht damit Jahr zumeist schlechtere DAS28-Er- behandelt worden. In der jetzt vor- gebnisse aufwiesen, blieb ein relativ gestellten Post-hoc-Analyse wurden grosser Teil der Patienten mit modera- 43 Prozent der RA-Patienten (n = 104) ter Erkrankung auch ohne MTX in sta- zusätzlich zu Tocilizumab (TCZ) bilem DAS28 oder Remission. Daher mit Basistherapeutika wie MTX und 1006 ARS MEDICI 20 I 2013 BERICHT Literatur 1. Björk M et al: Reduced sick leave in today’s early RA patients compared to 10 years ago, the swedish TIRA project. Ann Rheum Dis 2013; Vol. 72 Suppl 3; Abstract OP0010. 2. Schiff M et al: Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab on background methotrexate in RA: two year results from the AMPLE study. Ann Rheum Dis 2013; Vol. 72 Suppl 3, Abstract OP0044. 3. Burmester GR et al: Efficacy, pharmacokinetics, and safety of different doses of methotrexate in combination with adalimumab: results from the CONCERTO trial. Ann Rheum Dis 2013; Vol. 72 Suppl 3, Abstract OP0067. 4. Burmester GR et al: Methotrexate dose has minimal effects on methotrexate-related toxicity in patients with early rheumatoid arthritis treated in combination with adalimumab – results of CONCERTO trial. Ann Rheum Dis 2013; Vol. 72 Suppl 3, Abstract THU0239. 5. Keystone E et al: Five-year safety and efficacy of golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite prior treatment with methotrexate: final study results of the phase 3, randomized placebo-controlled GO-FORWARD trial. Ann Rheum Dis 2013; Vol. 72 Suppl 3, Abstract AB0267. 6. 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