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Im Fokus: Dermatologische Tumoren
Immunologische Therapien beim metastasierten Melanom
Ein Update
Immuncheckpoint-Inhibitoren haben die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom in den letzten Jahren zweifellos revolutioniert. Eine klinische Herausforderung bleiben dennoch die interindividuellen Unterschiede im Ansprechen auf die Immuntherapie. Um die Wirksamkeit der Immuntherapien weiter zu verbessern, befinden sich neue Kombinationsansätze im Mittelpunkt der aktuellen Forschung. Im Folgenden ein Update zu den immunologischen Systemtherapien beim metastasierten Melanom.
Name Vorname Lara Valeska Maul Heinz Läubli Alexander Navarini Alfred Zippelius
LARA VALESKA MAUL1, HEINZ LÄUBLI2,3, ALEXANDER NAVARINI1, ALFRED ZIPPELIUS2,3
SZO 2021; 4: 6–13.
Immuncheckpoint-Inhibitoren haben die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom in den letzten Jahren zweifellos revolutioniert. Bis zur Zulassung des gegen das zytotoxische T-LymphozytenAntigen (CTLA-4) gerichteten Antikörpers Ipilimumab im Jahr 2012 betrug die 5-Jahres-Überlebensrate nur etwa 5% und das Gesamtüberleben etwa 7 bis 8 Monate (1). Durch die Kombinationstherapie mit dem PD1-Inhibitor Nivolumab und dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab konnte die Prognose beim metastasierten Melanom wegweisend verbessert werden. Das melanomspezifische Gesamtüberleben beträgt 56% unter der Immunkombinationstherapie nach 6,5 Jahren (2). Eine klinische Herausforderung bleiben dennoch die interindividuellen Unterschiede im Ansprechen auf die Immuntherapie. Um die Wirksamkeit der Immuntherapien weiter zu verbessern, befinden sich neue Kombinationsansätze, die immunbasierte Therapien, zielgerichtete Behandlungen sowie Chemotherapien einschliessen, im Mittelpunkt der aktuellen Forschung. Im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vom 4. bis 8. Juni 2021 wurden die neusten Entwicklungen in der Dermatoonkologie diskutiert. Nachfolgend finden Sie ein Update zu den immunologischen Systemtherapien beim metastasierten Melanom sowie den interessantesten Daten vom grössten internationalen Krebskongress.
Primär kutanes Melanom
Zugelassene Immuncheckpoint-Inhibitoren n CTLA-4-Antikörper und PD-1-Inhibitor Seit 2016 ist die Kombination der Immuncheck point-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab für die Behandlung des metastasierten Melanoms zugelas-
sen. Die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bzw. als Monotherapie führt zu einer dauerhaften Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens im Vergleich zur Ipilimumab-Monothe rapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem Melanom (72,1 vs. 36,9 vs. 19,9 Monate). Dies geht aus 6,5 Jahren Nachbeobachtung der Phase-III-Studie CheckMate-067 hervor (2). Das melanomspezifische Überleben der Patienten mit Kombinationstherapie betrug 56%, unter der Monotherapie mit Nivolumab 48% und unter der Monotherapie mit Ipilimumab nur 27%.
n Triple-Kombinationstherapie mit PD-L1-Inhibitor plus BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor Im Oktober 2020 wurde von Swissmedic eine TripleKombinationstherapie bestehend aus dem PDL1-Inhibitor Atezolizumab plus dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-V600E-Mutation zugelassen. Im Rahmen der multizentrischen, doppelt verblindeten, plazebokontrollierten, randomisierten Phase-III-Studie IMspire150 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Atezolizumab in Kombination mit Vemurafenib und Cobimetinib mit der von Plazebo plus Vemurafenib und Cobimetinib verglichen (3). In die Studie wurden 514 Teilnehmer eingeschlossen. Das progressionsfreie Überleben, der primäre Endpunkt der Studie, wurde mit der Triple-Therapie im Vergleich zur Zweifachtherapie um 4,5 Monate verbes-
1. Klinik für Dermatologie, Universitätsspital Basel, Basel, Schweiz 2. Medizinische Onkologie, Universitätsspital Basel, Basel, Schweiz 3. Department für Biomedizin, Universität Basel, Schweiz
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Im Fokus: Dermatologische Tumoren
sert. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten führte die Ergänzung von Atezolizumab zu Cobimetinib und Vemurafenib zu einem signifikant verlängerten medianen progressionsfreien Überleben von 15,1 Monaten im Vergleich zu 10,6 Monaten mit Plazebo und Cobimetinib und Vemurafenib (Hazard Ratio [HR]: 0,78; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,63–0,97; p = 0,025). Die Prävalenz von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen des Grades 3 oder 4 betrug 79% in der Atezolizumab-Gruppe und 73% in der Kontrollgruppe. Die Autoren folgerten, dass die Zugabe von Atezolizumab zur zielgerichteten Therapie mit Vemurafenib und Cobimetinib sicher und verträglich sei.
n Neoadjuvante Immuntherapie Mit den vielversprechenden neoadjuvanten PhaseII-Ergebnissen der Studien OpACIN-neo und PRADO könnte zeitnah ein Paradigmenwechsel in der Melanombehandlung im Stadium IIIB/C bevorstehen. In der 3-armigen Phase-II-Studie OpACIN-neo mit 89 Patienten konnte als optimales Therapieschema die Gabe von 2 Zyklen neoadjuvant Ipilimumab 1 mg/kg plus Nivolumab 3 mg/kg (I1N3) identifiziert werden mit einer pathologischen Ansprechrate von 77% und 20% Grad 3–4 immunvermittelten Nebenwirkungen. Nach 17,6 Monaten medianer Nach beobachtung hatten nur 2% der Patienten (1/64) mit pathologischem Ansprechen versus 62% der NonResponder (13/21), definiert als > 50% vitale Tumorzellen, ein Rezidiv (4). Die PRADO-Studie war eine Erweiterungskohorte der multizentrischen Phase-II-Studie OpACIN-neo, die darauf abzielt, die pathologische Ansprechrate und Sicherheit von neoadjuvant I1N3 zu bestätigen und eine responsegesteuerte Folgetherapie zu testen. Die Ergebnisse zeigten, dass I1N3 ein hohes pathologisches Ansprechen (71%) bei tolerierbarer Toxizität induziert. Bei einem Grossteil der Patienten (60%) konnte auf eine komplettierende Lymph adenektomie verzichtet werden, was die chirurgische Morbidität reduzierte (5). Ein längerer Nachbeobachtungszeitraum wird benötigt für die Beurteilbarkeit der Sicherheit neoadjuvanter Therapien sowie des Gesamtüberlebens.
Neue Kombinationstherapieansätze mit Immuncheckpoint-Inhibitoren n Anti-LAG-3 Antikörper Relatlimab (RELATIVITY-047 Studie) Das Lymphozyten-Aktivierungs-Gen 3 (LAG-3) ist ein Immuncheckpoint, der T-Zell-Aktivitäten hemmt und in vielen Tumorarten, einschliesslich des Melanoms, hochreguliert ist (6–9). Relatlimab, ein humaner LAG-3-gerichteter Antikörper, stellt die Effek-
torfunktion von «erschöpften» T-Zellen wieder her (Abb. 1). Die Rationale für eine Kombination der zwei unterschiedlichen Immuncheckpoints AntiLAG-3-Antikörper und Anti-PD1-Antikörper beruht darauf, dass sie häufig gemeinsam auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten exprimiert werden und zur Erschöpfung der T-Zellen beitragen. Folglich könnte die doppelte Inhibition einen synergistischen Effekt haben (10, 11). Die randomisierte, doppelblinde Phase-II/III-Studie RELATIVITY-047 untersuchte bei mehr als 700 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom die Therapie mit Relatlimab (160 mg, q4w) plus Nivolumab (480 mg, q4w) versus NivolumabMonotherapie (480 mg, q4w) als Erstlinienbehandlung. Erstmals konnte darin gezeigt werden, dass die gezielte Behandlung von LAG-3 und PD-1 der PD-1-Monotherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen ist (12). Die 714 Studienteilnehmer (58,3% Männer) waren im Median 63 Jahre alt und 8,4% der Patienten hatten bereits eine (neo-)adjuvante Therapie erhalten. Eine BRAF-Mutation lag bei 38,5% der Patienten vor, bei 75,2% der Patienten eine LAG-3-Expression ≥ 1% und bei 41,0% eine PD-L1-Expression ≥ 1%. Das progressionsfreie Überleben wurde durch die Kombination von Relatlimab plus Nivolumab im Vergleich zur Monotherapie von median 4,63 auf 10,12 Monate signifikant verlängert (HR: 0,75; 95%-KI: 0,62–0,92; p = 0,0055). Nach 12 Monaten waren 47,7 vs. 36,0% der Patienten progressionsfrei. Ein Vorteil durch die duale Checkpoint-Inhibition wurde für alle untersuchten Subgruppen, wie u. a. hinsichtlich LAG-3-Expression < oder ≥ 1%, LDH, ECOG-Status und BRAF-Mutation, beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Relatlimab plus Nivolumab, meist Grad 1–2, waren Pruritus, Fatigue, Rash, Arthralgie, Hypothyreose und Diar rhoe. Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad 3–4 wurden bei 18,9% der Patienten unter Kombinationstherapie und bei 9,7% der Patienten im Nivo- ABSTRACT Immunologic therapies in metastatic melanoma – an update. The introduction of immune checkpoint inhibitors has fundamentally improved the prog nosis of metastatic melanoma. However, there remains a high need for new treatment op tions for approximately half of melanoma patients who are primarily or secondarily resis tant to currently available therapies. Diverse approaches to new therapies, in particular combination therapies with immunotherapeutics as well as sequencing, are the focus of current research. The decision between targeted therapies and immunotherapies as firstline therapy and their sequencing is being investigated in prospective studies. Exciting re sults can also be expected from LAG-3 antibody combinations as well as neoadjuvant trials. Tumor infiltrating lymphocytes (TIL) therapy should be evaluated in patients without stan dard options and will hopefully become more widely available soon, since this personal ised therapy approach can also achieve long-term remissions. Keywords: Melanoma, Immunologic therapies, PD-L1 inhibitor, BRAF inhibitor, tumor-infil trating lymphocytes SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2021 7 Im Fokus: Dermatologische Tumoren Abbildung 1: LAG-3-Signalweg und das Zusammenspiel mit anderen Immuncheckpoints (modifiziert nach Long L. et al. [13]) lumab-Arm festgestellt. Aufgrund therapieassoziierter Nebenwirkungen brachen 14,6 versus 6,7% der Patienten die Behandlung ab. Drei Patienten unter der dualen Checkpoint-Inhibition (hämophagozytäre Lymphohistiozytose, akutes Lungenödem, Pneumonitis) und zwei Patienten unter NivolumabMonotherapie (Sepsis/Myokarditis, Pneumonie) starben aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen. Die Autoren der RELATIVITY-047-Studie folgerten, dass eine duale Checkpoint-Inhibition mit Relatlimab plus Nivolumab eine potenzielle neue Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom sein könnte. Aktuell fehlen allerdings noch Daten mit einem längeren Nachbeobachtungszeitraum und zum Gesamtüberleben. n Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib (LEAP-004-Studie) Derzeit sind die Behandlungsoptionen für Melanompatienten, die unter einer PD1-Immuntherapie progredient sind, limitiert, weswegen verschiedene Kombinationsstrategien auf ihre Fähigkeit zur Wiederherstellung der Antitumorimmunität untersucht werden. Lenvatinib, ein Tyrosinkinase-Inhibitor, kann dazu beitragen, das Tumormikroenvironment über eine duale VEGFR- und FGFR-Inhibition in einen immunstimulierenden Zustand zu versetzen (14, 15). In der einarmigen Phase-II-Studie LEAP-004 wurde Pembrolizumab (200 mg, i.v., q3w) plus Lenvatinib (20 mg, p.o., qd) bei Melanompatienten mit Progress unter oder innerhalb von 12 Wochen nach einer Immuntherapie mit einem PD-1-Inhibitor oder PD-1-Inhibitor plus CTLA-4-Antikörper geprüft (16). Es wurden 103 Patienten (53,4% Männer) in einem medianen Alter von 63 Jahren eingeschlossen, wovon 39,8% einen ECOG 1 aufwiesen. Insgesamt war die Prognose der Studienteilnehmer schlecht, bei Einschluss lag bei 55,3% der Patienten ein erhöhter LDH-Wert vor und 14,6% der Patienten waren Hirnmetastasen zu finden. Die Mehrheit der Patienten (66,9%) hatte bereits ≥ 2 Vortherapien und 33,0% ≥ 3 Vortherapien. Bei 36,9% der Patienten lag eine BRAF-V600-Mutation vor und 64,1% der Tumoren waren PD-L1-positiv. Bei 21,4% der Patienten wurde ein klinisches Ansprechen beobachtet und 66,0% der Patienten zeigten eine Krankheitskontrolle. Die Dauer des Ansprechens betrug median 8,3 Monate. Ein anhaltendes Ansprechen lag bei 77,3% der Patienten nach 6 Monaten und bei 38,6% nach 9 Monaten vor. Nach 8 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2021 Im Fokus: Dermatologische Tumoren Abbildung 2: Übersicht über den Prozess der TIL-Herstellung: In einem ersten Schritt werden Tumorstücke (meistens Metastasen) chirurgisch entfernt. In einem weiteren Schritt werden diese Tumorstücke mit einer hohen Dosis Interleukin-2 behandelt, so dass spezifisch tumorinfiltrierende T-Zellen zu einer hohen Anzahl expandiert werden. Im Idealfall werden den Patienten 50-100x109 TIL zurückgegeben. Die Patienten werden vor dem Tansfer mit Cyclophosphamid und Fludarabin lymphodepletiert. Quelle: Heinz Läubli, 2021. Progress unter einer früheren kombinierten CTLA-4-/ PD-1-Immuntherapie zeigten 33,3% der Patienten ein Ansprechen und in 66,7% der Fälle konnte eine Krankheitskontrolle erzielt werden. Bezüglich des progressionsfreien Überlebens wurde ein Median von 4,2 Monaten mit einer 6-Monatsrate von 42,9% und einer 12-Monatsrate von 18,5% beobachtet. Das Gesamtüberleben betrug im Median 14,0 Monate. Nach 6 Monaten lag das Gesamtüberleben bei 77,3% und nach 12 Monaten bei 54,5%. Therapieassoziierte Nebenwirkungen wurden insgesamt bei 96,1% der Patienten (Grad 3–4 bei 45,6%) gesehen. Die Nebenwirkungen führten bei 7,8% der Patienten zu einem Therapieabbruch. Die Ergebnisse von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab zeigen das Potenzial einer vielversprechenden Behandlungsoption für dieses prognostisch schlechte Patientenkollektiv. n Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) In der Immuntherapie beim metastasierten Melanom eröffnet ein personalisierter Ansatz mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) neue Perspektiven, vor allem für Patienten mit Progress unter Immuncheckpoint-Inhibitoren und TyrosinkinaseInhibitoren (Abb. 2). Der adoptive Zelltransfer (ACT) von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) wird bereits seit einigen Jahrzehnten angewandt, allerdings lediglich an spezialisierten Kliniken (17–19). Die ersten Versuche mit TIL-Therapien (genannt TIL-ACT) wurden Ende der 80er Jahre und in den 90er Jahren durchgeführt (20, 21). Die Ansprechraten und auch die langzeitige Krankheitskontrolle bei Melanompatienten mit TIL-ACT liegt in diesen Kohorten zwischen 30 und 50%. Ausgewählte Zentren weltweit konnten diese Resultate bestätigen (22–25). Die Evidenz – wenn auch nicht aus randomisierten klinischen Studien – spricht dafür, dass bei Patienten mit metastasiertem Melanom, welche resistent gegenüber einer Therapie mit ICI waren, eine Behandlung mit TIL-ACT vielversprechend ist (17–19, 26). Die TIL-Therapie kommt in praktisch keiner Guide line zur Behandlung des metastasierten Melanoms vor. Bei Patienten, welche jedoch nicht auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (anti-PD-1 und/ oder anti-CTLA-4) und bei vorhandener BRAFMutation nicht auf spezifische Inhibitoren (BRAF/ MEK-Inhibitoren) angesprochen haben, ist die Prognose in den meisten Fällen infaust und das mittlere Überleben beträgt wenige Monate. Die TIL-ACT zeigt in verschiedenen Studien ein robus- 10 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2021 Im Fokus: Dermatologische Tumoren Tabelle 1 Studien mit T-VEC als Mono- oder Kombinationstherapie beim metastasierten Melanom Intratumorale Therapie Talimogen laherparepvec (T-VEC) Abgeschlossene Studien Phase-III-Studie (OPTiM): DOR: 16,3%; ORR: 26,4%; CR: 10,8% Phase-II-Studie (T-VEC + Ipilimumab): ORR: 39%; CR: 13% Phase-Ib-Studie (T-VEC + Pembrolizumab; MASTERKEY-265): CR: 43%; 4-Jahres-PFS: 56%; OS: 71% Aktuelle Studien Phase-III-Studie mit Pembrolizumab +/- T-VEC (KEYNOTE-034) (NCT02263508) einarmige Phase-II-Studie mit T-VEC + Pembrolizumab in Anti-PD-1/PD-L1 refraktären Patienten (NCT02965716) Phase-II-Studie mit OP+/- T-VEC im neoadjuvanten Setting (NCT02211131) DOR: durable response rate, ORR: overall response rate, CR: complete remission, PFS: progression free survival, OS: overall survival. Modifiziert nach Ferrucci PF et al. (33). tes Ansprechen von 30 bis 50%, welches häufig langanhaltend ist. Ein Hindernis ist sicherlich die aufwendige Produktion, zudem verfügt nicht jedes Spital über eine GMP-Einheit. Kommerzielle Produktionen (wie z. B. von der Firma Iovance in Studien aktuell getestet) sowie ein Ausbau der bestehenden TIL-Programme (in der Schweiz am CHUV in Lausanne und an unserem Zentrum am USB in Basel) könnten jedoch diese Therapie für viele Patienten zugänglich machen. Für fitte Melanompatienten sollte diese Therapieform in der Regel geprüft werden. Wir halten es für sinnvoll, auch wenn keine grossen randomisierten Studien vorliegen, dass diese Behandlungsform in den Guidelines in Zukunft berücksichtigt werden würde. n Talimogen laherparepvec (T-VEC) Das seit März 2017 in der Schweiz zugelassene onkolytische Virus Talimogen laherparepvec (T-VEC) wird erfolgreich bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren Melanomen mit regionalen oder entfernten Metastasen (Stadien IIIB, IIIC und IVM1a) ohne Knochen-, Hirn-, Lungenoder andere viszerale Metastasen eingesetzt. Eine Übersicht zu bereits abgeschlossenen und aktuellen Studien ist in der Tabelle 1 aufgeführt. Die Phase-III-Studie OPTiM von 2016 zeigte erstmals, dass T-VEC zu einer Verringerung der Metastasengrösse ≥ 50% bei 64% der injizierten Läsionen, 34% der nicht-injizierten, nicht-viszeralen Läsionen und 15% der viszeralen Läsionen führt und einer subkutanen GM-CSF-Injektion überlegen ist (27). Eine komplette Remission trat bei 47% der injizierten Läsionen, bei 22% der nicht-injizierten, nicht-viszeralen Läsionen und bei 9% der viszeralen Läsionen auf. Diverse Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombination von T-VEC und Checkpoint-Inhibitoren (CTLA-4- bzw. PD-1-Inhibitoren) eine synergistische Wirksamkeit insbesondere bei der Kontrolle von systemischen Erkrankungen erzielen kann. So konnten in einer Phase-Ib/III-Studie höhere Ansprechraten und höhere Raten an kompletten Remissionen im Vergleich zu den Monotherapien gezeigt werden (28, 29). Der randomisierte, doppelblinde Phase-III-Teil dieser Studie läuft derzeit (ClinicalTrials.gov: NCT02263508) und sieht den Einschluss von 660 Patienten vor, von denen die Hälfte die Kombinationstherapie erhält und die andere Hälfte im Kontrollarm Pembrolizumab mit intratumoralem Plazebo (30). In einer Fallserie von 10 Melanompatienten im Stadium III-IVM1b, die mit T-VEC zusätzlich zu Pembrolizumab, Nivolumab oder Nivolumab plus Ipilimumab behandelt wurden, konnte eine Gesamtansprechrate von 90% beobachtet werden, wobei 60% der Patienten in dieser Kohorte eine komplette Remission erreichten (31). Ebenso konnte in einer retrospektiven Multizenterstudie, die das Therapieansprechen bei unresektablem Melanom Stadium IIIB-IIID mit Intransit- und Satellitenmetastasen analysierte, gezeigt werden, dass Patienten, die PD-1 und intraläsionales T-VEC (n = 12) erhielten, eine Ansprechrate von 41,7% und eine Krankheitskontrolle von 75% hatten im Vergleich zu 31,4 bzw. 54,3% unter einer PD1-Monotherapie (32). Uveales Melanom Die Behandlung des metastasierten Aderhautmelanoms ist nach wie vor eine Herausforderung. Das seltene uveale Melanom stellt einen Anteil von 3 bis 5% aller Melanome dar und metastasiert häufig hepatisch (34). Die Prognose des metastasierten Aderhautmelanoms ist sehr limitiert mit einem Gesamtüberleben nach 12 Monaten von ungefähr 52% (35, 36). Bislang fehlen spezifische Therapieansätze für Patienten mit einem metastasierten uvealen Melanom, das sich vom primär kutanen und mukosalen Melanom unterscheidet. Die onkogenen Treibermutationen in GNAQ oder GNA11 wurden bei etwa 85% der uvealen Melanome identifiziert (36 –38). SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2021 11 Im Fokus: Dermatologische Tumoren Merkpunkte ■ Patienten mit metastasiertem Melanom weisen ein melanomspezifisches Gesamt überleben von 56% unter der Immunkombinationstherapie nach 6,5 Jahren auf. ■ Kürzlich wurde in der Schweiz die Triple-Kombinationstherapie mit dem PD-L1-Inhi bitor Atezolizumab plus dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-V600E-Muta tion zugelassen. ■ Vielversprechende Phase-II-Studien zur neoadjuvanten Immuntherapie deuten auf einen möglichen Paradigmenwechsel in der Behandlung des Melanoms im Stadium IIIB/C. ■ Neue Kombinationstherapieansätze mit Immuncheckpoint-Inhibitoren wie z. B. AntiLAG-3 Antikörper stehen derzeit im Fokus der Forschung. ■ Ein personalisierter Ansatz in der Immuntherapie beim metastasierten Melanom mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) eröffnet neue Perspektiven für Patienten mit Progress unter Immuncheckpoint-Inhibitoren und Tyrosinkinase-Inhibitoren. Neuer Therapieansatz mit Tebentafusp Tebentafusp ist ein bispezifisches Fusionsprotein, das über eine hochaffine T-Zell-Rezeptor-Bindungsdomäne und eine Anti-CD3-T-Zell-aktivierende Domäne auf gp100 – ein Melanom-assoziiertes Antigen – wirkt, wodurch T-Zellen zur Zerstörung von gp100-exprimierenden Tumorzellen umgeleitet werden (39). Piperno-Neumann et al. präsentierten die Daten der Phase-III-Studie IMCgp100-202 zu Tebentafusp im Vergleich zu einer vom Prüfarzt gewählten, verfügbaren Therapie im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR). Hierbei handelt es sich um die erste Phase-III-Studie, die einen Überlebensvorteil mit Tebentafusp bei zuvor unbehandelten HLA-A*02:01-positiven Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom zeigt (40). Die insgesamt 378 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Tebentafusp (n = 252) oder die Wahl des Prüfarztes, die die Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab (n = 103) und Ipilimumab (n = 16) oder das Chemotherapeutikum Dacarbazin (n = 7) umfasste. Die Studienteilnehmer waren im Tebentafusp- bzw. Vergleichsarm im Median 64 bzw. 66 Jahre alt. Hepatische Metastasen lagen bei 52 bzw. 47% vor. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,1 Monaten war das Sterberisiko bei den mit Tebentafusp behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten, die nach dem Zufallsprinzip der Wahl des Prüfarztes zugewiesen wurden, fast halb so hoch. Darüber hinaus lag die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate bei den Patienten im Tebentafusp-Arm bei 73,2%, verglichen mit 58,5% im Prüfarzt-Arm. Der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen im progressionsfreien Überleben (HR: 0,73) war statistisch signifikant, aber viel geringer im Vergleich zum Gesamtüberleben. Die Ansprechraten betrugen 9% mit Tebentafusp und 5% nach Wahl des Prüfarztes. Therapiebedingte unerwünschte Ereignisse waren überschaubar und traten in den ersten Wochen auf. Die Autoren wiesen darauf hin, dass die Rate der Behandlungsabbrüche in der Tebentafusp-Kohorte niedriger war als in der Kohorte nach Wahl des Prüfarztes (2 vs. 4,5%). Tebentafusp hat das Potenzial, eine praxisverändernde Therapie für Patienten mit dieser Erkrankung zu werden. Basierend auf diesen Phase-III-Studienergebnissen hat Tebentafusp (IMCgp100) im Februar 2021 die FDA-Zulassung erhalten für die Behandlung von HLA-A*02:01-positiven erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Aderhautmelanom. Resümee Die Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren hat die Prognose des metastasierten Melanoms grundlegend verbessert. Dennoch besteht weiterhin ein hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen für ungefähr die Hälfte der Melanompatienten, die auf die derzeit verfügbaren Therapien primär oder sekundär resistent sind. Diverse neue Therapieansätze, insbesondere Kombinationstherapien mit Immuntherapeutika sowie Sequenzierungen, stehen im Fokus der aktuellen Forschung. Die Entscheidung zwischen zielgerichteten Therapien und Immuntherapien als Erstlinientherapie und deren Sequenz wird in prospektiven Studien untersucht (SECOMBIT [NCT02631447], DREAMseq [NCT02224781]). Spannende Ergebnisse sind auch von weiteren LAG-3-Antikörper-Kombinationen sowie neoadjuvanten Studien zu erwarten. Die TIL-Therapie sollte bei Patienten ohne Standardoptionen evaluiert werden und wird hoffentlich bald breiter zur Verfügung stehen, da unter dieser Therapie auch Langzeitremissionen möglich sind. In Basel wird diese Therapie aktuell im Rahmen einer Studie (BaseTIL, NCT04165967) angeboten. Für die Zukunft in der Therapie des metastasierten malignen Melanoms ist neben der Entwicklung neuer Medikamente und auch zellulärer Therapien sowie ihrer Kombinationen auch die professionelle, interdisziplinäre Zusammenarbeit im Management von deren Nebenwirkungen essenziell. Hierbei steht der Patient mit seinen individuellen Bedürfnissen im Mittelpunkt, um bei längerem Überleben eine gute Lebensqualität mittels ärztlich empathischer, pflegerischer, psychoonkologischer und sozialmedizinischer Unterstützung zu erhalten. Um diesem Anspruch zu genügen, haben viele Kliniken spezifische dermato-onkologische Sprechstunden mit einem interdisziplinären Team eingeführt. Zum Beispiel werden am Universitätsspital Basel Patienten mit Hauttumoren im Rahmen einer dermato-onkologischen 12 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2021 Im Fokus: Dermatologische Tumoren Sprechstunde und eines Hauttumorboards interdisziplinär von medizinischen Onkologen und Dermatologen betreut. Ein molekulares und immunologisches Tumorboard bietet zudem die Möglichkeiten, Befunde und Therapien bzw. Nebenwirkungen breit interdisziplinär auch mit Kollegen der Pathologie, medizinischen Genetik, Rheumatologie, Endokrinologie und anderen zu besprechen (41). Dr. med. Lara Valeska Maul (Erstautorin) Oberärztin Klinik für Dermatologie E-Mail: laravaleska.maul@usb.ch Prof. Dr. Alfred Zippelius (Letztautor) Stv. Chefarzt Klinik für Onkologie Universitätsspital Basel Petersgraben 4 4031 Basel Interessenkonflikte: LVM: Honorare für Beiräte und Beratung (alle an die Institution gezahlt) von Amgen, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Pierre Fabre, Roche, Sanofi-Aventis. HL: Honorare für Beiräte und Beratung (alle an die Institution gezahlt) von BristolMyers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Hoffmann–La Roche, Palleon Pharmaceuticals, und GlycEra. AN: Honorare für Beiräte und Beratung (alle an die Institution gezahlt) von Almirall, Amgen, Biomed, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Galderma, LEO Pharma, JanssenCilag, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, UCB. AZ: Honorare für Beiräte und Beratung (alle an die Institution gezahlt) von BristolMyers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Hoffmann–La Roche, NBE Therapeutics, Secarna, ACM Pharma und Hookipa. Nicht-kommerzielle Forschungsvereinbarungen mit Hoffmann-La Roche, NBE Therapeutics, Secarna, ACM Pharma, Hookipa und BeyondSpring. Referenzen 1. Terheyden P et al.: The Systemic Treatment of Melanoma. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(29-30):497-504. 2. Wolchok JD et al.: CheckMate 067: 6.5-year outcomes in patients (pts) with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2021; 39:9506. 3. Gutzmer R et al.: Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835-1844. 4. Rozeman EA et al. :Identification of the optimal combination dosing schedule of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma (OpACIN-neo): a multicentre, phase 2, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2019;20(7):948-960. 5. 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