Im Fokus: Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts

Die Systemtherapie des hepatozellulären Karzinoms
Aktuelle Optionen und neueste Ansätze
Weltweit stellt das hepatozelluläre Karzinom (HCC) die dritthäufigste Krebstodesursache dar. Die Therapiemöglichkeiten bei HCC im fortgeschrittenen Stadium waren bisher sehr eingeschränkt. Vor Kurzem wurden nach Jahren ohne wesentliche Fortschritte neue Therapien zugelassen und weitere spannende Daten aus Studien vorgestellt. In diesem Artikel werden die klinische Evidenz und die Rolle neuer Behandlungsoptionen für Patienten mit fortgeschrittenem HCC besprochen.

RALPH WINTERHALDER

SZO 2019; 4: 9–13.

Ralph Winterhalder

Das HCC ist eine der häufigsten Krebstodesursachen weltweit (1). Bei den meisten Patienten tritt das HCC in Verbindung mit einer Leberzirrhose auf, in der Regel assoziiert mit einem oder mehreren Risikofaktoren wie Infektionen (Hepatitis B oder C), exzessivem Alkoholkonsum oder der «non alcoholic fatty liver disease» (2). Die Prognose und auch das interdisziplinäre therapeutische Vorgehen sind nicht nur abhängig vom Tumorstadium, sondern auch von der Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium) und dem Allgemeinzustand des Patienten (ECOG-Performance-Score). Das bestens bekannte Barcelona-Clinical-Liver-Cancer-Staging-System (BCLC, siehe Abbildung) trägt diesen Faktoren Rechnung und wird im klinischen Alltag und in Studien zur Stadieneinteilung benutzt (3). Chirurgische Resektion, Transplantation und ablative Verfahren sind potenziell kurative Therapien für Patienten in frühen Stadien (BCLC 0-A). Ausserhalb von Screeningprogrammen wird bei der Mehrzahl der Patienten ein fortgeschrittenes Stadium (BCLC B oder C) diagnostiziert. Bei Patienten im Stadium BCLC B sind lokoregionäre Therapien wie Chemoembolisation (TACE) oder Radionuklidembolisation (SIRT) empfohlen. Im Stadium C (mit erhaltener Leberfunktion) oder Stadium B (nicht therapierbar oder progre-

ABSTRACT
Systemic treatment of hepatocellular carcinoma
Hepatocellular carcinoma is the third leading cause of cancer related death worldwide. Sorafenib was for more than 10 years the standard-of-care and many drugs failed in the first- and second-line setting. The evolution of new targeted therapies since the approval of sorafenib will be discussed.
Keywords: hepatocellular carcinoma, systemic therapy, sorafenib.

dient nach TACE) sind Systemtherapien indiziert. In diesem Artikel geht es um die etablierten Systemtherapien und neueste Entwicklungen.
Erstlinientherapie
Im Jahr 2007 wurde mit Sorafenib, einem Multityrosinkinase-Inhibitor (TKI), erstmals eine Behandlung ALS-Standard of Care aufgrund von 2 randomisierter Phase-III-Studien weltweit etabliert (4, 5). Die SHARPStudie zeigte eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS, overall survival) von 7,9 auf 10,7 Monate (Hazard Ratio, HR: 0,68) bei einer objektiven Ansprechrate von 5%. Von 2008 bis 2017 wurde dieser Standard of Care in der Erstlinientherapie mit diversen neuen Substanzen oder Kombinationen (siehe Tabelle 1) zu verbessern versucht, leider erfolglos. Daneben aber wurde die Evidenz von Sorafenib weiter ausgebaut. Sorafenib hat nachgewiesenermassen auch Aktivität bei HCC, assoziiert mit Hepatitis C (6) und kann auch bei Patienten mit einer Zirrhose im Stadium Child-Pugh B eingesetzt werden (7). In der randomisierten Phase-III-Studie REFLECT konnte dann 2017 eine Nichtunterlegenheit von Lenvatinib gegenüber Sorafenib gezeigt werden (8). Das OS betrug 13,6 Monate mit Lenvatinib gegenüber 12,3 Monaten mit Sorafenib (HR: 0,92, nicht signifikant). Signifikant verbessert wurde jedoch das progressionsfreie Überleben (PFS) mit 7,4 versus 3,7 Monaten (HR: 0,62; p < 0,0001). Gemäss den Einschlusskriterien wird Lenvatinib nun als Erstlinientherapieoption bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC (Child-Pugh A, ohne Invasion der Portalvene oder der zentralen Gallenwege, Befall < 50% des totalen Lebervolumens) in den ESMOGuidelines aufgeführt. Im Gegensatz zu den meisten SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2019 9 Im Fokus: Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts HCC bei zirrhotischer Leber Prognostisches Stadium Sehr frühes Stadium (0) Einzelläsion < 2 cm Erhaltene Leberfunktion, PS 0 Frühes Stadium (A) Einzelläsion oder 2–3 kl. Knoten < 3 cm Erhaltene Leberfunktion, PS 0 Mittleres Stadium (B) Multiple Knoten Nicht resektierbar Erhaltene Leberfunktion, PS 0 Fortgeschrittenes Stadium (C) Portalinvasion/ Extrahepatische Ausbreitung Erhaltene Leberfunktion, PS 1–2 Terminalstadium (D) Nicht transplantables HCC Leberfunktion im Endstadium PS 3–4 Solitär Optimaler Operationskandidat Ja Nein 2–3 Knoten ≤ 3 cm Transplantationskandidat Therapie Überleben Ablation Ja Resektion Transplant > 5 Jahre

Nein Ablation

Chemoembolisation > 2,5 Jahre

Systemtherapie ≥ 10 Monate

Abbildung: Algorithmus des Barcelona-Clinical-Liver-Cancer-Staging-Systems (BCLC) zur Therapieplanung Quelle: adaptiert nach J Hepatol 2018; 69: 182–236.

Best Supportive Care 3 Monate

TKI wird Lenvatinib analog der Phase-II-Studie nach dem Körpergewicht dosiert (8 mg < 60 kg KG und 12 mg ≥ 60 kg KG einmal täglich) (9). Zweitlinientherapie Nach der Etablierung von Sorafenib als Erstlinientherapie wurde über Jahre erfolglos eine funktionierende Zweitlinientherapie gesucht (Tabelle 2). Ein erster Fortschritt wurde 2017 mit der RESORCE-Studie erreicht (10). Mit Regorafenib, einem weiteren MultiTKI, konnte bei Patienten, die unter Sorafenib progredient waren, ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber einer Therapie mit Plazebo erreicht werden (OS 7,8 vs. 10,6 Monate; HR: 0,63; p > 0,0001). Dabei ist das OS im Plazeboarm mit knapp 8 Monaten vergleichbar mit anderen Studien in der Zweitlinientherapie. Die häufigsten Nebenwirkungen (adverse events; AE) von Regorafenib sind Hypertonie, Hand-Fuss-Syndrom, Fatigue und Diarrhö, vergleichbar in ihrer Häufigkeit mit anderen Studien von Regorafenib bei gastrointestinalen Tumoren (11, 12). Seither konnte für weitere zwei Substanzen ein Stellenwert in der Zweitlinientherapie gezeigt werden: In der plazebokontrollierten CELESTIAL-Studie mit Cabozantinib wurde das OS von 8,0 auf 10,2 Monate in der gesamten Studienpopulation verbessert (HR: 0,76; p = 0,0049) (13). In der Studie waren maximal zwei Vorbehandlungen zugelassen. Patienten, die nur Sorafenib als bisherige Therapie erhalten hatten, zeigten eine Verbesserung des OS von 7,2 auf 11,3 Monate (HR: 0,70) in der Subgruppenanalyse. Weiter fand sich ein Benefit für Cabozantinib, unabhängig vom Alphafetoprotein-(AFP-)Wert und Alter,

bei Patienten mit oder ohne frühere Chemoembolisationen. Auch Cabozantinib zeigte die klassischen Nebenwirkungen anderer VEGFR-TKI (Hypertonie, Diarrhö, Hand-Fuss-Syndrom, Fatigue), und insgesamt zeigte sich eine doppelt so hohe Rate an schweren Nebenwirkungen (AE Grad 3 und 4) gegenüber Plazebo (68 vs. 37%). In der REACH-Studie wurde Ramucirumab (ein monoklonaler Antikörper gegen VEGFR-2) gegen Plazebo in der Zweitlinientherapie bei Patienten mit HCC (BCLC B oder C, Child-Pugh A und ECOG-PS 0 bis 1) geprüft (14). In dieser Studie mit über 560 Patienten konnte in der Intention-to-Treat-Population kein OS-Benefit gezeigt werden (OS 9,2 vs. 7,6 Monate; HR: 0,87; p = 0,14). In der Subgruppenanalyse zeigte sich aber ein klinisch bedeutender und signifikanter OS-Benefit in der prognostisch schlechten Population mit einem AFP-Wert von 400 ng/ml oder höher (OS 7,8 versus 4,2 Monate, HR: 0,674; p = 0,006). Aus diesem Grund wurde eine weitere Phase-III-Studie mit Ramucirumab (REACH-2-Studie) in dieser mit Biomarkern selektionierten Population durchgeführt, und der OS-Benefit konnte bestätigt werden (OS 8,5 vs. 7,3 Monate; HR: 0,710; p = 0,0199) (15). Die wichtigsten Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4) waren Hypertonie mit 13%, Blutungen oder Hyponatriämie mit je 6%.
Immuntherapie
Die Entstehung des HCC ist assoziiert mit chronischer Inflammation und einer supprimierten Immunumgebung (16). Die Behandlung mit CheckpointInhibitoren hat die Therapie bei diversen onkologi-

10 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2019

Im Fokus: Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts

Tabelle 1
Substanz Erstlinientherapie Brivanib Sunitinib Linifanib Sorafenib + Erlotinib Sorafenib + Doxorubicin Bevacizumab + Erlotinib Zweitlinientherapie Brivanib Everolimus Ramucirumab REACH Tivantinib

Studie/Jahr
Johnson et al. 2013 Cheng et al. 2013 Cainap et al. 2015 Zhu et al. 2015 Abou-Alfa et al. 2016 Thomas et al. 2018
Llovet et al. 2013 Zhu et al. 2014 Zhu et al. 2015 Rimassa et al. 2017

Randomisierung
Brivanib vs. Sorafenib Sunitinib vs. Sorafenib Linifanib vs. Sorafenib Sorafenib + Erlotinib vs. Sorafenib Sorafenib + Doxorubucin vs. Sorafenib Bevacizumab + Erlotinib vs. Sorafenib

Gesamtüberleben Monate 9,5 vs. 9,9 7,9 vs. 10,2 9,1 vs. 9,8 9,5 vs. 8,5 9,3 vs. 10,5 11,4 vs. 10,3

Brivanib vs. Plazebo Everolimus vs. Plazebo Ramucirumab vs. Plazebo Tivantinib vs. Plazebo

9,4 vs. 8,2 7,6 vs. 7,3 9,2 vs. 7,6 8,4 vs. 9,1

p-Wert NS NS NS NS NS NS
NS NS NS NS

Tabelle 2 Medikament Nexavar® Sorafenib Lenvima® Lenvatinib
Stivarga® Regorafenib
Cyramza® Ramucirumab Cabometyx® Cabozantinib

Spezialitätenliste Zugelassen Zugelassen
Zugelassen
Nicht zugelassen Nicht zugelassen

Limitatio Inoperables HCC, max.Child-Pugh A Monotherapie 1st line, < 50% der Leber vom Karzinom befallen, Gallengang und Pfortader ohne Tumorbefall, ECOG 0-1, Child A, BCLC-B (keine TACE möglich) oder BCLC-C Allg.: ECOG 0-1, adäquate Fkt. von Knochenmark, Niere, Leber HCC: verbehandelt mit Sorafenib, radiolog. Progression, Toleranz von Sorafenib, max. Child A Kostengutsprache Nicht notwendig Nicht notwendig Notwendig schen Krankheiten in den letzten Jahren erheblich verändert. In der Monotherapie konnte mit Nivolumab für Sorafenib-vorbehandelte Patienten ein OS von 15,6 Monaten, für Sorafenib-naive Patienten von sogar 28,6 Monaten, dies bei einer objektiven Ansprechrate von 15%, erreicht werden (CheckMate 040) (17). Analog dazu fand sich mit Pembrolizumab (Keynote224) in der Zweitlinientherapie eine Ansprechrate von 17% und ein OS von 12,9 Monaten (18). Am ASCOJahreskongress 2019 wurden erstmals die Daten der randomisierten Phase-III-Studie mit Pembrolizumab gezeigt (19). Die formal negative Studie zeigte für das OS eine nicht signifikante Hazard Ratio von 0,78 (p = 0,0238), aber eine klinisch bedeutende Verlängerung um 3,3 Monate (10,6 vs. 13,9) gegenüber Plazebo mit einer Ansprechrate von 16,9%. Von der Phase-III-Studie mit Nivolumab versus Sorafenib in der Erstlinienbehandlung sind erste Resultate bekannt: Auch in der CheckMate-459-Studie wurde der primäre Endpunkt, das OS, nicht erreicht (HR: 0,85; 95%-KI: 0,72–1,02; p = 0,0752) (20). Neueste Ansätze Vor dem Hintergrund dieser formal negativen Studien mit Checkpoint-Inhibitor-Monotherapien in der Erst- und Zweitlinie sind neuere Daten mit Kombinationstherapien sehr spannend. Analog zu diversen Tumorentitäten wurden schon 2 Studien (Phase I/II) mit der klassischen Kombination von CTLA-4- und PD-1-Inhibitoren (Durvalumab und Tremelimumab [21], Nivolumab und Ipilimumab [22]) durchgeführt. Diese zeigen objektive Ansprechraten zwischen 25 und 30% und in der Kombinationskohorte der CheckMate-040-Studie ein OS von 22,8 Monaten. Für die Kombination Durvalumab/Tremelimumab läuft zurzeit eine Phase-III-Studie (ClinicalTrials. gov. NCT03298451). Die IMbrave150-Studie (Phase III) testet die Kombination von Atezolizumab und Bevacizumab gegen Sorafenib nach den vielversprechenden Resultaten einer Phase-Ib-Studie mit dieser Kombination (23) (ORR: 32%; mPFS: 7,5 Monate; OS noch nicht erreicht). Die Phase-Ib-Studie mit Lenvatinib und Pembrolizumab (24) zeigte eine partielle Remission bei 6 von 13 Patienten, und auch hier werden derzeit Patienten für eine Phase-III-Studie (Keynote-524) rekrutiert. Im Gegensatz zum vergangenen Jahrzehnt stehen uns heute diverse Systemtherapien beim fortgeschrittenen HCC zur Verfügung. Über den aktuellen Zulassungsstatus gibt Tabelle 2 Auskunft. In der ersten Linie sind Sorafenib und Lenvatinib zugelassen, 12 SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2019 Im Fokus: Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts Regorafenib als einzige Substanz bisher in der zweiten Linie nach Sorafenib. Sämtliche Immuntherapien haben zurzeit keine Zulassung beim HCC. Um den potenziellen Nutzen der verschiedenen Therapielinien überhaupt zu erreichen, muss die Funktion des erkrankten Organs, der Leber, erhalten bleiben. Das bedingt regelmässige Kontrollen und notwendige Anpassungen der Systemtherapien. Im Stadium BCLC-B sollte der Zeitpunkt, an dem lokoregionäre Verfahren bei fehlendem Nutzen die Leberfunktion verschlechtern können und auf eine Systemtherapie gewechselt werden sollte, nicht verpasst werden. Immer wichtiger wird deshalb eine regelmässige und kritische Evaluation an interdisziplinären Tumorkonferenzen. Die längerfristige Forschung sollte zudem vermehrt Biomarker-gesteuerte Konzepte entwickeln, um eine individualisierte Therapiesequenz zu ermöglichen. I Dr. med. Ralph Winterhalder Co-Chefarzt Medizinische Onkologie Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16 E-Mail: ralph.winterhalder@luks.ch Interessenkonflikte: keine. Quellen: 1. Bray F et al.: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018; 68: 394–424. 2. Llovet JM et al.: Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16018. 3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018; 69: 182–236. 4. Llovet JM et al.: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. NEJM 2008; 359: 378–390. 5. Cheng AL et al.: Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. 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Bristol-Myers Squibb announces results from ChekMate-459 study evaluating Opdivo (nivolumab) as a first-line treatment for patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Published June 24, 2019. https://bit.ly/2x70MSX 21. Kelley RK et al.: Phase I/II study of durvalumab and tremelimumab in patients with unresectable HCC: phase I safety and efficacy analyses. J Clin Oncol 2017; 35(suppl): Abstr 4073. 22. Yau T et al.: Nivolumab + Ipilimumab combination therapy in patients with advanced HCC: results from CheckMate 040. J Clin Oncol 2019; 37(suppl): Abstr 4012. 23. Stein S et al.: Safety and clinical activity of 1L atezolizumab + bevacizumab in a phase 1b study in HCC. J Clin Oncol 2018; 36(suppl): Abstr 4074. 24. Ikeda M et al.: P phase 1b trial of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable HCC. J Clin Oncol 2018; 36(suppl): Abstr 4076. SCHWEIZER ZEITSCHRIFT FÜR ONKOLOGIE 4/2019 13