FOKUS PHARMAKOTHERAPIE
DECLARE-TIMI 58
Outcome-Studie bescheinigt Dapagliflozin kardiovaskuläre Sicherheit

Im Rahmen der letzten Jahrestagung der American Heart Association wurden die Daten der DECLARE-TIMI 58 Studie präsentiert, die die kardiovaskuläre Sicherheit von Dapagliflozin bestätigen.

Schätzungen zufolge sind mehr als 415 Millionen Erwachsene an Diabetes mellitus erkrankt, bis 2040 erwartet man eine Zunahme auf mehr als 640 Millionen. Die Betroffenen weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen auf – und das unabhängig von Koronarerkrankungen. Vor diesem Hintergrund kommt dem kardiovaskulären Sicherheitsprofil der Antidiabetika grösste Bedeutung zu.
Patienten mit breitem Spektrum kardiovaskulärer Risikofaktoren
Die vorliegende Studie Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events – Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE– TIMI 58) untersuchte die Sicherheit und den Effekt von 10 mg Dapagliflozin versus Plazebo auf das kardiovaskuläre und renale System bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die an einer manifesten kardiovaskulären Erkrankung litten oder ein diesbezüglich erhöhtes Risiko aufwiesen (1). Die randomisierte, doppelblinde und plazebokontrollierte Studie umfasste insgesamt mehr als 17 000 Patienten, davon knapp 10 200 ohne manifeste atherosklerotische Erkrankung. Die Patienten aus 33 Ländern und 882 Studienzentren wurden im Median über 4,2 Jahre begleitet. Damit lieferte die Studie Evidenz aus knapp 70 000 Patientenjahren bei Patienten mit einem breiten Spektrum an kardiovaskulären Risikofaktoren (2).
Weniger herzinsuffizienzbedingte Hospitalisationen ...
In der primären Sicherheitsanalyse erfüllte Dapagliflozin den vordefinierten primären Endpunkt der Nichtunterlegenheit gegenüber Plazebo in Bezug auf schwere kardiovaskuläre Ereignisse (major adverse cardio-

vascular events, MACE: kardiovaskulärer Tod, ischämischer Schlaganfall oder Herzinfarkt). In den beiden primären Wirksamkeitsanalysen ergab sich eine nicht signifikant niedrigere Rate an MACE (8,8% unter Dapagliflozin [n = 8582] vs. 94,4% unter Plazebo [n = 8578]; Hazard-Ratio [HR]: 0,93; 95%-Konfidenzintervall [95%KI]: 0,84–1,03; p = 0,17), sowie eine signifikant niedrigere Rate an kardiovaskulär bedingten Todesfällen oder herzinsuffizienzbedingten Hospitalisationen (4,9% vs. 5,8%; HR: 0,83; 95%-KI: 0,73 −0,95; p = 0,005). Letztere resultierte aus der niedrigeren Rate an herzinsuffizienzbedingten Spitalaufenthalten (HR: 0,73; 95%-KI: 0,61–0,88), dies zeigte sich über verschiedene Subgruppen hinweg sowohl bei Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung als auch bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren. Hinsichtlich der kardiovaskulär bedingten Todesfälle unterschieden sich die Gruppen nicht (HR: 0,98; 95%-KI: 0,82– 1,17). Zu renalen Ereignissen kam es unter Dapagliflozin bei 4,3 Prozent im Vergleich zu 5,6 Prozent in der Plazebogruppe (HR: 0,76; 95%-KI: 0,67– 0,87), Todesfälle jeglicher Ursache traten in 6,2 Prozent respektive 6,6 Prozent auf (HR: 0,93; 95%-KI: 0,82–1,04). Unter Dapagliflozin waren wichtige Sicherheitsendpunkte vergleichbar häufig wie unter Plazebo, insbesondere Amputationen (123 vs. 113; 1,4 vs. 1,3%), Frakturen (457 vs. 440; 5,3 vs. 5,1%), Symptome einer Volumendepletion (213 vs. 207; 2,5 vs. 2,4%) Blasenkrebs (26 vs. 45; 0,3 vs. 0,5%) oder Fournier Gangrän (1 Fall vs. 5 Fälle). Erwartungsgemäss waren diabetische Ketoazidosen (27 vs. 12; 0,3 vs. 0,1 %) und Genitalinfekte (76 vs. 9; 0,9 vs. 0,1 %) unter Dapagliflozin häufiger.

... auch ohne etablierte kardiovaskuläre Erkrankung

Die Autoren kamen zum Schluss, dass bei

Patienten mit einem Typ-2-Diabetes mit

manifester atherosklerotischer Erkrankung

oder einem erhöhten Risiko, eine solche zu

entwickeln, die Behandlung mit Dapagli-

flozin im Vergleich zu Plazebo nicht mit

einer erhöhten Rate an MACE einherging.

Die Patienten unter Dapagliflozin mussten

jedoch seltener aufgrund von Herzinsuffi-

zienz hospitalisiert werden. In einer Presse-

mitteilung von Astra Zeneca ordnete Prof.

Roger Lehmann, Universitätsspital Zürich,

die Ergebnisse wie folgt ein: «Das Ergebnis

von DECLARE in der Kohorte ohne eta-

blierte CV-Erkrankung ist eindeutig eine

wichtige Nachricht für Hausärzte – das

sind die Patienten, die sie sehen und behan-

deln. Aktuelle Richtlinien fragen, ob ein

Patient eine etablierte CV-Erkrankung hat,

bevor ein SGLT-2-Hemmer bevorzugt ein-

gesetzt werden sollte. Nach DECLARE ist

diese Frage weniger relevant, da die Aus-

wirkungen auf die Herzinsuffizienz sowohl

in der Patientengruppe mit etablierter

CV-Erkrankung, als auch in der Patienten-

gruppe mit mehreren Risikofaktoren kon-

sistent waren» (2).

Mü L

Referenzen: 1. Wiviott SD et al.: Dapagliflozin and cardiovascular
outcomes in type 2 diabetes. New Engl J Med N Engl J Med 2019; 380: 347–357. 2. «Positive Resultate zur kardiovaskulären Sicherheit von Dapagliflozin aus der kardiovaskulären Outcome Studie DECLARE-TIMI 58», Pressemitteilung Astra Zeneca, 16. Januar 2019.
Interessenlage: Die Studie wurde von Astra Zeneca unterstützt und in Zusammenarbeit mit der Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Studiengruppe (Boston, Massachusetts) und dem Hadassah Hebrew University Medical Center (Jerusalem, Israel) unabhängig durchgeführt.

ARS MEDICI DOSSIER IV | 2019

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