Bei NASH läuft die Entwicklung auf Hochtouren

Für Patienten mit nicht alkoholischer Steatohepatitis gibt es ausser der Gewichtsreduktion zurzeit keine wirklichen pharmakologischen Optionen. Es sind jedoch etliche Phase-3-Studien mit vielversprechenden Substanzen im Gang. Prof. Helena Cortez-Pinto, Gastroenterologia, Hospital de Santa Maria, Lissabon (P), lieferte an der UEG-Week einen Überblick über die bemerkenswerten Kandidaten.

Transkript

Nicht alkoholische Fettlebererkrankung
Bei NASH läuft die Entwicklung auf Hochtouren

UEG-Week

In der westlichen Welt ist die Prävalenz von nicht alkoholischen Fettlebererkrankungen stark im Steigen begriffen. 10 bis 20 Prozent der Fälle erreichen das nächste Stadium der alkoholischen Steatohepatitis (NASH), einem Vorläufer der Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms. Gewichtsverlust als Therapie bei der nicht alkoholischen Steatohepatitis (NASH) ist sehr effizient bei Patienten, die 10 Prozent ihres Gewichts verlieren können. In den überwiegenden Fällen heilt die NASH damit ab (90%), die Fibrose regrediert (81%) und die Steatose verbessert sich (100%). Die meisten Patienten schaffen es jedoch nur 5 Prozent ihres Gewichts abzunehmen. Bei ihnen treten die Verbesserungen sehr viel seltener ein (10%, 45%, 35%). Für sie müssen andere Lösungen gefunden werden. Die Suche ist in vollem Gang, momentan sind zu NASH 565 Studien registriert, berichtete Cortez-Pinto. Als pharmakologische Möglichkeiten sind laut EASL-Guidelines Insulinsensitizer wie Pioglitazon und Vitamin E als Antioxidans einen Versuch wert, jedoch ohne Angabe einer optimalen Therapiedauer (2).
Was gibt es Neues?
Zu erwähnen sind gemäss Cortez-Pinto vier klinische Phase3-Studien zu Obeticholsäure, Elafibranor, Selonsertib, Cenicriviroc bei Patienten mit NASH und Fibrosegrad F1 bis F3 und eine Phase-2-Studie mit Liraglutid. In der REGENERATE-Studie wird der Farnesoid-X-Rezeptoragonist Obeticholsäure bei 2500 NASH-Patienten (F1– F3) getestet, der bislang bei der biliären Cholangitis zugelassen ist. Die Studie befindet sich in der Rekrutierungsphase, erste Resultate dürften 2022 erwartet werden. Obeticholsäure verbessert die Fibrose, die Entzündung, die Atherosklerose, den Lipid- und Glukosemetabolismus sowie die Gallensäurehomöostase. In einer vorherigen Studie konnte eine Fibrosereduktion bereits gezeigt werden, häufige Nebenwirkung war allerdings Pruritus (3). Ein weiteres Forschungsfeld sind die PPAR-a- und -δ-Agonisten. Darunter ist Elafibranor, der ebenfalls Fibrose und Entzündung verbessert. In einer 2016 publizierten Post-hocAnalyse der GOLDEN-Study (n = 276) zeigte Elafibranor eine signifikant stärkere Regression der NASH ohne Fibroseverschlechterung als unter Plazebo (4). Momentan ist die viel grössere multizentrische, doppelblind randomisierte

Phase-3-Studie RESOLVE-IT mit 2000 Patienten im Gang,

deren Resultate bis 2021 erwartet werden.

Einen anderen Ansatz verfolgt Selonsertib. Der ASK-1-Hem-

mer inhibiert die Apotose und kann die Fibrose verbessern,

so Cortez-Pinto (5). Die jetzt laufenden Phase-3-Studien

STELLAR-3 und -4 werden bei je etwa 800 Patienten mit

Brigding-Fibrose beziehungsweise kompensierter Zirrhose

durchgeführt. Als primäre Endpunkte nach fünf Jahren ist

die Reduktion der Zirrhoseprogression definiert wie auch die

tiefere Raten der hepatischen Dekompensierung, des hepato-

zellulären Karzinoms, Transplantation oder Tod. Mit Resul-

taten kann im Jahr 2023 gerechnet werden.

Mit Cenicriviroc, einem Chemokin-Rezeptor-Inhibitor

(CCR2/CCR5), wird der vierte Hoffnungsträger in einer

Phase-3-Studie AURORA mit 2000 Patienten untersucht.

Auch diese Substanz zeigte in vorherigen Studien eine Reduk-

tion im Fibrose-Score. Erste Resultate dürfen 2024 erwartet

werden.

Auch der als Antidiabetikum benutzte GLP-1-Rezeptorago-

nist Liraglutid zeigte in einer kleinen Phase-2-Studie eine his-

tologische Verbesserung der Steatose und NASH (6). Mögli-

cherweise wird man von diesem Ansatz noch einiges hören,

so Cortez-Pinto abschliessend.

Valérie Herzog
Quelle: «Novel treatment options in NASH», United European Gastroenterology
Week (UEGW) 2018, 21. bis 24. Oktober in Wien.
Referenzen: 1. Vilar-Gomez E et al.: Improvement in liver histology due to life-
style modification is independently associated with improved kidney function in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatology 2017; 45: 332–344. 2. Marchesini G et al.: EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016; 64: 1388–1402. 3. Neuschwander-Tetri BA et al.: Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. 4. Ratziu V et al.: Elafibranor, an Agonist of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-a and -δ, Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening. Gastroenterology 2016; 150: 1147–1159. 5. Loomba R et al.: The ASK1 inhibitor selonsertib in patients with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, phase 2 trial. Hepatology 2017 Sep 11; Epub ahead of print.

CongressSelection Gastroenterologie | Januar 2019