SCHWERPUNKT

Schwangerschaft nach Kinderwunschbehandlung
Vorsorgeplan nach assistierter Reproduktion
In den letzten 40 Jahren hat sich die assistierte Reproduktionstechnologie (ART) von «einem Wunder» zum Standard und Teil der medizinischen Praxis gewandelt. Aufgrund der Verbreitung der assistierten Reproduktion werden aber auch die Risiken für Schwangerschaften und für die Gesundheit der Kinder hinterfragt. Im Folgenden soll ein Überblick zur Betreuung und zum Outcome der Schwangerschaften nach ART gegeben werden, da diese Schwangerschaften häufiger Komplikationen aufweisen als spontan konzipierte.

SOFIA AMYLIDI-MOHR

Sofia Amylidi-Mohr

In mehreren europäischen Ländern machen Schwangerschaften nach ART 2 bis 3% aller Geburten aus. Mehr als 200 000 Säuglinge werden jährlich weltweit durch diese Technologie geboren. Es wird geschätzt, dass mehr als 5 Millionen Kinder weltweit nach ARTVerfahren geboren wurden (1, 2). Am Anfang konzentrierte sich die Forschung hauptsächlich auf die Wirksamkeit verschiedener ART-Methoden und die Raten der Frühaborte oder der Mehrlingsschwangerschaften. Angesichts des stetigen Anstiegs der weltweiten Verwendung von ART wird es zunehmend wichtig, ihre Auswirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf und die potenziellen Gesundheitsrisiken des Nachwuchses zu hinterfragen. Bereits mehrere Studien zeigen, dass Schwangerschaften nach ART mit einem erhöhten Risiko für Schwangerschaftskomplikationen und einem schlechteren neonatalen Outcome verbunden sind. Bis heute ist nicht klar, ob es sich dabei um einen Effekt der Therapie oder um einen Effekt der Subfertilität des Paares handelt. In diesem Artikel wird auf die Risiken und Besonderheiten dieser Schwangerschaften eingegangen, um die Betreuung zu optimieren.

Merkpunkte
I Bei Einlingsschwangerschaften nach ART ist das Risiko für Schwangerschaftskomplikationen erhöht und das neonatale Outcome schlechter als bei spontan konzipierten Einlingen.
I Das Fehlbildungsrisiko ist, unabhängig von der eingesetzten Behandlungstechnik, erhöht.
I Insbesondere sollten Screeninguntersuchungen auf Fehlbildungen, Präeklampsie, spontane Frühgeburt und Gestationsdiabetes Hauptbestandteile der Betreuung bei diesen Schwangerschaften sein.
I Das höhere mütterliche Alter, die häufigeren mütterlichen Begleiterkrankungen, das höhere Fehlbildungsrisiko und das höhere Risiko für Wachstumsrestriktion des Ungeborenen, für Präeklampsie sowie weitere Komplikationen bei Schwangerschaften nach ART erfordern besondere Aufmerksamkeit und eine auf diese Risiken und die individuelle Situation abgestimmte Betreuung.

Frühaborte und extrauterine Gravidität
Die Abortrate liegt nach In-vitro-Fertilisation (IVF) und intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) bei 15 bis 30%, wobei gleichzeitig zu beachten ist, dass nach Spontankonzeption eine Rate von 10 bis 15% in der Literatur angegeben wird (3). Dabei darf nicht vergessen werden, dass es sich aufgrund des meist mittleren Alters von Frau und Mann sowie der der Sterilität zugrunde liegenden Pathologien um ein besonderes Kollektiv handelt. Bei zusätzlicher oder isolierter männlicher Subfertilität finden sich gehäuft auch genetische Faktoren wie Chromosomenanomalien, die das Abortrisiko steigern können. Der Vergleich der Abortraten nach ART und spontaner Konzeption ist schwierig, da einerseits Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion früher diagnostiziert werden und anderseits eine statistische Adjustierung aller Variablen nicht möglich ist bei Faktoren, welche bei spontan konzipierenden Frauen nicht vorkommen. Die Rate der Extrauteringraviditäten erscheint bei Schwangerschaften nach ART im Vergleich zu derjenigen bei spontaner Konzeption ebenfalls erhöht zu sein, und zwar mit 2 bis 8%. Sie ist eng mit einer vorliegenden Tubenpathologie der Frau assoziiert. Zusätzlich zeigen neuere Daten, dass die Ovulationsinduktion und der Embryotransfer das Risiko einer heterotopen Schwangerschaft erhöhen. Deshalb sollte diese Komplikation in der Frühschwangerschaft trotz des niedrigen absoluten Risikos im klinischen Alltag ausgeschlossen werden (4).
Ersttrimesterscreening und Präeklampsiescreening
Das Ersttrimesterscreening wurde von der Fetal Medicine Foundation (FMF), London, eingeführt und ist inzwischen in seiner Effektivität durch zahlreiche Untersuchungen belegt. Es erstellt eine Risikokalkulation auf Basis der Scheitelsteisslänge, der Dicke der

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Nackentransparenz (nuchal translucency, NT) sowie des Hintergrundrisikos, bestehend aus mütterlichem Alter und der Anamnese vorausgehender Schwangerschaften mit Aneuploidien. Eine weitere Erhöhung der Sensitivität bezüglich Trisomie 21 kann durch die Kombination mit der mütterlichen Serumbiochemie (freies β-hCG, PAPP-A) erreicht werden. Eine der letzten Metaanalysen zeigte hingegen, dass bei ART-Schwangerschaften das PAPP-A signifikant niedriger (Ausmass dieses Unterschieds etwa 25%) und das freie β-hCG signifikant höher (Ausmass dieses Unterschied etwa 10%) ist als bei Schwangerschaften aufgrund spontaner Konzeption. Diese Unterschiede in den Serummarkerspiegeln im ersten Trimester können eine höhere Rate an falschpositiven Ergebnissen verursachen und somit zu einer Zunahme unnötiger invasiver Eingriffe führen. Die Anpassung der Serumbiochemie nach Art der Konzeption wurde bereits in den Algorithmus zur Risikobewertung von Aneuploidien der FMF vorgenommen. Die Minimierung der falschpositiven Rate ist noch wichtiger bei ART-Schwangerschaften, bei denen die Patientinnen nach Überwindung der Hindernisse der Konzeption das Risiko einer Fehlgeburt im Zusammenhang mit einem invasiven Test nicht eingehen wollen (5). Heutzutage dient dazu die Ergänzung des Ersttrimesterscreenings mit zellfreiem fetalem DNA-Test (noninvasive pregnancy testing, NIPT). Auch im Expertenbrief No. 52 der SGGG widerspiegelt sich diese Problematik, Schwangerschaften nach ART bilden eine Ausnahme: Vor der Durchführung eines NIPT müssen im Ersttrimesterultraschall Fehlbildungen ausgeschlossen und eine Risikokalkulation nur mittels Alter und NT durchgeführt werden. Ergibt diese einen Risikowert für eine Trisomie 21, 18 oder 13 von ≥ 1:1000 bei normalem Ultraschallbefund, wird ein NIPT empfohlen, und die Kosten hierfür werden bei Einlingsschwangerschaften nach ART von der obligatorischen Krankenpflegeversicherung erstattet. Ausserdem können tiefe Werte des schwangerschaftsassoziierten Plasmaproteins A mit einer abnormalen Plazentation assoziiert sein und biochemische Vorläufer mit einem erhöhten Risiko für Präeklampsie einhergehen. Deshalb sollte insbesondere bei Schwangerschaften nach ART zu einer Kombination des Ersttrimesterscreenings mit einem Präeklampsiescreening geraten werden.
Chromosomale Aberrationen und Fehlbildungen
Bei Neugeborenen nach Anwendung von ART-Methoden wie IVF oder ICSI ist das Fehlbildungsrisiko nach den aktuellen Daten um zirka den Faktor 1,3 erhöht. Dies scheint unabhängig von der eingesetzten Behandlungstechnik zu sein. Daten zur ovariellen Stimulation ohne weitergehende Massnahmen liegen

nicht vor, sodass das Risiko hierzu nicht beurteilt werden kann. Allerdings berichtet die Europäische Gesellschaft für menschliche Reproduktion und Embryologie (ESHRE), dass bei unfruchtbaren Paaren, die spontan nach einer langen Zeit der Unfruchtbarkeit schwanger werden, ein ähnlich erhöhtes Risiko vorliegt. Deshalb ist es durchaus möglich, dass nicht die Behandlung, sondern die Subfertilität per se ein Risiko darstellt. Frauen, die nach ART schwanger werden, sind in der Regel älter als Frauen mit spontan konzipierten Schwangerschaften. Folglich haben Frauen mit ARTSchwangerschaften ein höheres Risiko, von einer Chromosomenstörung betroffen zu sein (in erster Linie das Down-Syndrom). Studien haben auch eine signifikant erhöhte Rate an Chromosomenanomalien bei ICSI-Kindern im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung in derselben Altersgruppe festgestellt (6, 7), wobei für die anderen Massnahmen der assistierten Reproduktion die Daten sehr kontrovers sind. Die Häufigkeit von aberranten Karyotypen ist bei Paaren, die sich für eine Fertilitätsbehandlung entscheiden, und insbesondere bei Männern mit suboptimaler Samenqualität erhöht. Zudem wurden bei den ICSIFeten häufiger vererbte chromosomale Anomalien beobachtet (1,4 vs. 0,3–0,4% im Vergleichskollektiv). Dies unterstreicht die Notwendigkeit der genetischen Beratung von unfruchtbaren Paaren und insbesondere des männlichen Partners, bevor sie sich einer ICSI unterziehen. «Imprinting-Fehler» (eine Klasse von angeborenen Anomalien, die Wachstum, Entwicklung und Metabolismus beeinflussen) wurden auch in der Literatur in Zusammenhang mit ART-Konzeptionen gebracht, und es wurde gezeigt, dass das spezifische Risiko für diese Anomalien erhöht ist. Darunter fallen das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS), das AngelmanSyndrom (AS) und das Prader-Willi-Syndrom (PWS). Das absolute Risiko ist jedoch niedrig.
Mehrlingsschwangerschaften
Die Mehrlingsrate nach ART liegt weltweit zwischen 25 und 35% (8). Mehrlingsschwangerschaften sind bekannterweise mit einem hohen perinatalen, neonatalen und maternalen Risiko assoziiert – grösstenteils aufgrund der erhöhten Raten an spontaner Frühgeburt, schwangerschaftsassoziierter Hypertonie, Präeklampsie, vorzeitiger Plazentalösung und Plazenta praevia. Die Aufklärung der betroffenen Frauen und Paare über diese Risiken und Möglichkeiten zu deren Vermeidung sollte Standard sein und dokumentiert werden. Zur Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften wurde speziell in Europa der Single-Embryo-Transfer (SET) als Strategie postuliert (9). Hinsichtlich der geburtshilflichen und neonatalen Komplikationen bei Mehrlingsschwangerschaften konnte nach ART, trotz spärlichen und diskordanten

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Daten, im Gegensatz zu den ART-Einlingsschwangerschaften kein erhöhtes Risiko dargestellt werden, dies nach Adjustierung der mütterlichen Parameter und der Chorionizität. Da die aktuelle Datenlage auch eine erhöhte Inzidenz von monochorialen Zwillingen nach ART-Behandlungen beschreibt, ist ein Ultraschall zur Festlegung der Chorionizität in der Frühschwangerschaft in der Praxis nützlich und wichtig.
Geburtshilfliches und neonatales Outcome
Schwangerschaften nach ART wurden mit einem erhöhten Risiko für maternale und neonatale Komplikationen in Verbindung gebracht. Die Gründe, warum perinatale Gesundheitsprobleme bei mittels ART konzipierten im Vergleich zu natürlich konzipierten Einlingen häufiger auftreten, sind noch unklar und wahrscheinlich vielfältig. Es gibt Hinweise, dass die Subfertilität selbst einen Risikofaktor darstellt. Gemäss Studien konnte gezeigt werden, dass auch Kinderwunschpaare, bei denen es mehr als 12 Monate bis zur Spontankonzeption gedauert hat, häufiger Schwangerschaftskomplikationen entwickeln. Andere Ursachen wie elterliche Merkmale und höheres Alter der Mutter, die In-vitro-Techniken und Kulturmedien können ebenfalls eine Rolle spielen (10). Nach Ausschluss der Mehrlingsschwangerschaften konnte in mehreren Metaanalysen gezeigt werden, dass nach ART das Risiko für eine Präeklampsie, Wachstumsrestriktion oder SGA (small for gestational age), Gestationsdiabetes und spontane Frühgeburt deutlich erhöht ist. Auch Plazenta praevia und eine vorzeitige Plazentalösung treten bei Schwangeren nach ART häufiger auf (siehe Tabelle) (11, 12). Ausser der erhöhten Sectiorate (die auch auf die Ängste der Eltern nach einer langjährigen ART-Behandlung zurückzuführen ist) wird zusätzlich in der postpartalen Periode über ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für postpartale Blutungen (PPH), disseminierte intravaskuläre Koagulopathie (DIC), Transfusion und postpartale Hysterektomie berichtet (13). Im klinischen Alltag müssen diese Daten jedem Geburtshelfer bewusst sein, sodass alle ART-Schwangerschaften, unabhängig von der Anzahl der Feten, als Risikoschwangerschaften betrachtet und optimal betreut werden müssen.
Langfristige Gesundheit der Kinder
Die körperliche, neurologische und kognitive Entwicklung von termingeborenen Kindern nach ART scheint nach den heutigen Erkentnissen nicht beeinträchtigt zu sein (14). Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist die langfristige metabolische Situation der ART-Kinder. Die «In-vitro-Exposition» der Embryonen sowie die metabolischen Risikofaktoren der Eltern lassen nicht ausschliessen, dass ein gewisses meta-

Tabelle:
Risiko maternaler und neonataler Komplikationen nach assistierter Reproduktion im Vergleich zu denjenigen nach spontaner Konzeption und nach Ausschluss von Mehrlingsschwangerschaften
(modifiziert nach 12, 13)

Präeklampsie / hypertensive Erkrankungen Frühgeburt (< 37. SSW) Wachstumsrestriktion Gestationsdiabetes Sectio caesarea Postpartale Hämorrhagie Plazenta praevia Perinatale Mortalität Risiko (Odds Ratio, 95%-KI) 1,28 (1,06–1,54) 1,62 (1,40–1,86) 1,39 (1,27–1.52) 1,48 (1,33–1,66) 1,50 (1,34–1,68) 2,44 (1,85–3,20) 3,14 (2,71–3,64) 1,82 (0,98–3,35) bolisches Risiko für diese Kinder bestehen könnte. Eine Publikation aus der Schweiz fand bei nach ART geborenen Kindern kardiovaskuläre Auffälligkeiten, welche die Autoren nicht mit anamnestischen Risiken der Eltern erklären konnten (15). Zusammenfassung und klinische Konsequenz Zusammengefasst handelt es sich bei Schwanger- schaften nach Kinderwunschbehandlung um eine Hochrisikogruppe. Dies muss in der Beratung und Betreuung dieser Patientinnen einbezogen werden. Ausser der erhöhten Rate an Mehrlingsschwanger- schaften, die gewisse Risiken mit sich tragen (v.a. Frühgeburtlichkeit), sind auch Einlingsschwanger- schaften nach ART mit häufigeren Komplikationen als nach Spontankonzeption verbunden. Hier sind insbesondere I ein erhöhtes Risiko für Präeklampsie I Gestationsdiabetes I spontane Frühgeburt und I Wachstumsrestriktion zu nennen. Aus diesem Grund sind Screeningunter- suchungen ein wichtiger Bestandteil der Betreuung dieser Schwangerschaften. Zu diesen präventiven Strategien gehören die Anwendung des Screenings auf Präeklampsie, auf Gestationsdiabetes mittels oralem Glukosetoleranztest (oGTT) 75 g, ein Scree- ning auf spontane Frühgeburt mittels Zervixmessung und regelmässige sonografische Wachstumskontrol- len des Fetus. I Dr. med. Sofia Amylidi-Mohr Universitätsklinik für Frauenheilkunde Inselspital 3010 Bern E-Mail: sofia.mohr@insel.ch Interessenkonflikte: keine 22 GYNÄKOLOGIE 5/2018 SCHWERPUNKT Quellen: 1. Simpson JL.: Birth defects and assisted reproductive technologies. Semin Fetal Neonatal Med 2014; 19(3): 177–182. 2. Nygren KG, Andersen AN.: Assisted reproductive technology in Europe, 1997. Results generated from European registers by ESHRE. European IVF-Monitoring Programme (EIM), for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Hum Reprod 2001; 16(2): 384–391. 3. Schröder AK, Ludwig M.: Incidence of early abortions and ectopic pregnancies in assisted reproduction. In: Ludwig M (ed). Pregnancy and birth after assisted reproductive technologies. Springer, Berlin, Heidelberg, New York 2002; 7–24. 4. Wu Z, Zhang X, Xu P, Huang X.: Clinical analysis of 50 patients with heterotopic pregnancy after ovulation induction or embryo transfer. Eur J Med Research. 2018; 23: 17. doi:10.1186/s40001-018-0316-y. 5. Cavoretto P, Giorgione V, Cipriani S, Vigan P, Candiani M, et al.: Nuchal translucency measurement, free β-hCG and PAPP-A concentrations in IVF/ICSI pregnancies: systematic review and meta-analysis. Prenat Diagn 2017; 37: 1–16 6. Aboulghar H, Aboulghar M, Mansour R, Serour G, Amin Y, Al-Inany H.: A prospective controlled study of karyotyping for 430 consecutive babies conceived through intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2001; 76: 249–253. 7. Bonduelle M, Van Asche E, Joris H, Keymolen K, Devroey P, et al.: Prenatal testing in ICSI pregnancies: incidence of chromosomal anomalies in 1586 karyotypes and relation to sperm parameters. Hum Reprod 2002; 17: 2600–2614. 8. Kupka MS, D’Hooghe T, Ferraretti AP, de Mouzon J, et al. (European IVF-Monitoring Consortium; ESHRE): Assisted reproductive technology in Europe, 2011: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2016; 31(2): 233–248. 9. Thurin A, Hausken J, Hillensjö T et al.: Elective single-embryo transfer versus double-embryo transfer in in vitro fertilization. NEJM 2004; 351: 2392–2402. 10. Pinborg A,Wennerholm UB, Romundstad LB et al.: Why do singletons conceived after assisted reproduction technology have adverse perinatal outcome? Systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2012; 19: 87–104. 11. Jackson RA, Gibson KA, Wu YW, Croughan MS.: Perinatale Ergebnisse in Singletons nach In-vitro-Fertilisation: eine Meta-Analyse. Obstet Gynaecol 2004; 103: 551–563. 12. Shilpi Pandey, Ashalatha Shetty, Mark Hamilton, et al.: Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis,  Hum Reprod Update 2012; 18 (5): 485–503.  https://doi.org/ 10.1093/humupd/dms018. 13. Sabban H, Zakhari A, Patenaude V et al.: Obstetrical and perinatal morbidity and mortality among in-vitro fertilization pregnancies: a population-based study. Arch Gynecol Obstet 2017; 296:107. https://doi.org/10.1007/s00404-017-4379–8. 14. Hart R, Norman RJ.: The longer-term health outcomes for children born as a result of IVF treatment. Part II: mental health and development outcomes. Hum Reprod Update 2013; 19(3): 232–243. 15. Scherrer U, Rimoldi SF, Rexhaj E et al.: Systemic and pulmonary vascular dysfunction in children conceived by assisted reproductive technologies. Circulation 2012; 125: 1890–1896. GYNÄKOLOGIE 5/2018 23