Therapie des Prostatakarzinoms
Operation oder Überwachung?

FORTBILDUNG

Die Anzahl Patienten, die Fragen zum Prostatakrebs in der allgemeinärztlichen Praxis haben, steigt stetig an. Informationsbedarf besteht nicht nur bei der PSA-basierten Vorsorge, sondern vor allem bei den inzwischen recht differenzierten Therapiemöglichkeiten. Heutzutage stehen ausser der Operation und der Standardstrahlentherapie neue Applikationen der Strahlentherapie, fokale, bildgestützte Therapien und nicht zuletzt die aktive Überwachung zur Verfügung.
Lars Budäus und Victor Schüttfort

Durch den demografischen Wandel ist eine weitere Zunahme der jährlich etwa 70 000 Prostatakarzinomfälle zu erwarten. Gleichzeitig besteht für die frühen, gut differenzierten Formen des Prostatakarzinoms eine nur geringe Morbidität und Mortalität. Daher haben die allgemeinärztliche Einschätzung der bestehenden Komorbiditäten bei Patienten mit niedrigem Risiko und die daraus abgeleitete Überlebenswahrscheinlichkeit innerhalb der nächsten 10 bis 15 Jahre einen sehr hohen Einfluss auf die Therapieentscheidungen bei der Prostatakrebsbehandlung. In unterschiedlichen Arbeiten zeigte sich, dass bei Niedrigrisikopatienten die geringe krebsspezifische Mortalität in den Hintergrund tritt und Komorbiditäten unabhängig vom Alter einen grösseren Einfluss auf die Prognose haben (1).
Wie sinnvoll ist das PSA-Screening?
In der Vergangenheit bestanden Unklarheiten hinsichtlich der onkologischen Sinnhaftigkeit der PSA-(prostataspezifisches-Antigen-)basierten Prostatakarzinomfrüherkennung. Verursacht wurden diese Zweifel durch die erhöhte Detektion nicht signifikanter Tumoren mit der Gefahr der Übertherapie, die Einschränkung der Lebensqualität der Patienten und die damit verbundenen Therapiekosten.
MERKSÄTZE
 Das Prostatakarzinom erfordert eine enge Zusammenarbeit zwischen Hausarzt und Spezialisten, da diverse Komorbiditäten grossen Einfluss auf die Therapieentscheidungen haben.
 Neben den etablierten kurativen Standardverfahren der radikalen Prostatektomie und Formen der Strahlentherapie hat sich die aktive Überwachung fest etabliert.
 Die Anwendung fokaler Therapieformen wird aufgrund fehlender Langzeit- beziehungsweise Vergleichsdaten derzeit lediglich als experimentell in Studien empfohlen.

Durch die Studie PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial), eine grosse amerikanische Screeningstudie, wurden diese Bedenken weiter verstärkt, da diese multizentrische Studie im Gegensatz zu einer ähnlich konzipierten europäischen Screeningstudie keinen signifikanten Vorteil des PSA-Screenings nachwies (2). Nähere Betrachtungen der PLCO-Studie zeigten jedoch einen ausgeprägten methodologischen Bias, durch den die Wertigkeit der Ergebnisse komplett infrage gestellt wurde. So besteht die PLCO-Studie aus zwei Armen, wobei im einen Arm regelmässiges PSA-Screening, im anderen Arm jedoch keine Kontrollen durchgeführt wurden. Da die PLCO-Studie trotz ihrer hohen Patientenzahl konträre Ergebnisse im Vergleich zur europäischen ERSPC-Studie zeigte, wurden nähere Analysen der PLCO-Studie durchgeführt. Diese ergaben eine sehr hohe Kontaminationsrate im Kontrollarm. Obwohl diese Patienten eigentlich keine Information über ihren PSA haben sollten, wurden bei 85 Prozent der Patienten in der Kontrollgruppe trotzdem PSA-WertBestimmungen durchgeführt (3). Durch diese Verletzung des Studiendesigns der amerikanischen Studie sind die Abweichungen der Ergebnisse von denjenigen der europäischen multizentrischen ERSPC-Studie zu erklären. Letztere (n = 162 243) zeigte hingegen eine signifikante Senkung (21%) der prostatakrebsspezifischen Mortalität (4). Ein aktuelles Update ergab dabei, dass mit längerem Followup die NNT (number needed to treat) (27) und die NNS (number needed to screen) (781) weiter sinken und tatsächlich auf dem Niveau der Zahlen beim Brustkrebsscreening liegen (5, 6).
Individuell beraten!
Da das Prostatakarzinom vornehmlich bei älteren Patienten auftritt, sind die Berücksichtigung bestehender Komorbiditäten und die genaue Aufklärung des Patienten über das Risiko und den Nutzen einer PSA-Kontrolle von grösster Bedeutung (7) (vgl. Tabelle 1). Hierbei sollte insbesondere die PSA-Dynamik beobachtet werden und immer auch eine digital-rektale Tastuntersuchung (DRU) erfolgen. Sollte sich im Rah-

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FORTBILDUNG

Tabelle 1:
Die aktuelle S3-Leitlinie zum Einsatz der PSA-Kontrolle (7)

Welche Patientengruppe sollte über die Möglichkeiten eines PSA-Tests informiert werden?

L Männer, die mindestens 45 Jahre alt sind und eine mutmassliche Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren haben.
L Bei Patienten mit erhöhtem Risiko (z.B. familiärer Belastung) kann ein früheres Screening erwogen werden. L Männer, die den Wunsch nach einer Früherkennungsuntersuchung mittels PSA in der Hausarztpraxis nicht
von sich aus äussern, sollten darauf nicht aktiv angesprochen werden. L Eine empirische Antibiotikatherapie zur Senkung des PSA-Wertes sollte nicht durchgeführt werden.

Wann sollte eine Biopsie erfolgen?

L Bei kontrolliert erhöhten PSA-Werten von ≥ 4 ng/ml nach Erstdetektion, unter Berücksichtigung von Einflussfaktoren wie etwa PSA-Erhöhung durch Harnwegsinfekte, Prostatitis, Prostatavergrösserung, manuelle Manipulation, Geschlechtsverkehr, Fahrradfahren, Erniedrigung des PSA-Wertes durch Medikamente (z.B. Finasterid/Dutasterid).
L Bei karzinomverdächtigem Befund bei der DRU. L Bei auffälliger PSA-Dynamik (ab einem Anstieg zwischen 0,35 und > 0,75 ng/ml) ohne Wechsel des Bestim-
mungsverfahrens.

Wann sollte bei PSA < 4 ng/ml eine Folgeuntersuchung durchgeführt werden? Altersgruppe ab 45 Jahren und mit einer Lebenserwartung > 10 Jahre: L PSA < 1 ng/ml: Intervall alle 4 Jahre L PSA 1–2 ng/ml: Intervall alle 2 Jahre L PSA > 2 ng/ml: Intervall jedes Jahr

Wie sollte die PSAgesteuerte Nachsorge nach lokaler Therapie erfolgen?

L PSA-Kontrollen sollten beim asymptomatischen Patienten innerhalb der ersten 2 Jahre vierteljährlich erfolgen. Im 3. und 4. Jahr halbjährliche Kontrolle und ab dem 5. Jahr jährliche Kontrolle bei unauffälligem Verlauf (bildgebende Verfahren sollten nur bei therapeutischen Massnahmen oder Symptomen erfolgen).

men einer PSA-Untersuchung die Indikation zur Stanzbiopsie stellen, erfolgt in der Regel die Überweisung zum Spezialisten. Eine ASS-(Acetylsalicylsäure-)Therapie kann bei Biopsien in der Regel bei geringem, aber gut vertretbarem Risiko fortgeführt werden.
Definitive Therapieformen
Für das weitere strukturierte Vorgehen im hausärztlichen Bereich sind Kenntnisse über die Vor- und Nachteile der verschiedenen Therapieformen, insbesondere bei aktiver Überwachung (active surveillance, AS) und fokaler Therapie, sowie über die weitere Nachsorge notwendig. Bei der Wahl einer definitiven Therapie bei intermediären oder aggressiven Prostatakarzinomen gilt in der Regel, dass Bestrahlung und Operation insgesamt als gleichwertig anzusehen sind. Dies zeigte eine Langzeitanalyse, in der die krebsspezifische Mortalität bei 1643 Patienten nach AS, Operation oder Bestrahlung verglichen wurde (ProtecT Trial) (8). Insgesamt fehlt für eine abschliessende Beurteilung ein längeres Follow-up. Bei jüngeren, kardiologisch unauffälligen Patienten wird jedoch häufig einer Operation der Vorzug gegeben, da im Falle eines Lokalrezidivs eine adjuvante Strahlentherapie weiterhin möglich ist.
Vorgehen bei niedrigem Risiko
Eine besondere Gruppe bilden Patienten mit einem gut differenzierten Tumor (niedriger Gleason-Score: ≤ 6) und einer Niedrigrisikokonstellation (PSA < 10, geringe Anzahl positiver Stanzbiopsien), da solche Tumoren insgesamt eine geringe Aggressivität aufweisen. Dabei ist es jedoch wichtig, die hohe Rate eines Gleason-Understagings zu beachten. Das heisst, dass bei einer Operation im Operationspräparat entgegen der stanzbioptischen Einschätzung doch bei 30 bis 50 Prozent der Patienten aggressivere Tumoranteile vorhanden sind (9–13). Dennoch werden bei einem Grossteil dieser häufigen Tumoren aufgrund des nur sehr langsamen Progresses exzellente tumorspezifische Überlebensraten erreicht. Daher besteht für eine kleine Gruppe der Niedrigrisikokarzinome eine leitlinienkonforme Therapie im konservativen Vorgehen in Form einer AS (vgl. Tabelle 2). Im Rahmen der AS wird durch vierteljährliche Kontrolle des PSA-Wertes und zusätzliche Rebiopsie in definierten Abständen sowie bei unklarem PSA-Anstieg die Durchführung einer definitiven Therapie verzögert beziehungsweise komplett vermieden. Aktive Überwachung Durch AS wird die in erfahrenen Händen zwar geringe, aber dennoch vorhandene behandlungsassoziierte Morbidität einer radikalen Prostatektomie oder Radiatio der Prostata erst dann riskiert, wenn dies onkologisch erforderlich ist. Ein Fall für aktive Überwachung? Ein 68-jähriger Patient stellt sich vor und bittet um Beratung bezüglich einer PSA-Kontrolle, nachdem sein Nachbar an Prostatakrebs erkrankt ist. In der Untersuchung zeigt sich eine Erhöhung des PSA-Wertes auf 6,7 ng/ml. Eine beim niedergelassenen Urologen durchgeführte Stanzbiopsie zeigte ein Adenokarzinom der Prostata vom Typ Gleason 3+3 in 2/12 Biopsiestanzen. 794 ARS MEDICI 19 | 2018 FORTBILDUNG Tabelle 2: Übersicht der Durchführungsprotokolle bei aktiver Überwachung (AS) Indikation PSA (ng/ml) Gleason-Score cT-Stadium Tumorbefall S3-Leitlinie (7) ≤ 10 ≤ 6 in mind. 10–12 Biopsien ≤ cT2a Tumor in ≤ 2 Stanzen PRIAS (17) ≤ 10 (PSA-Dichte) < 0,2 ng/ml ≤6 cT1 und cT2 Tumor in ≤ 2 Stanzen Prostatavolumen Schema k.A. In den ersten 2 Jahren: 3-monatlich PSA-Bestimmung und DRU sowie eine Rebiopsie 6 Monate nach initialer Biopsie (oder bei Auffälligkeiten) k.A. PSA-Kontrolle alle 3 bis 6 Monate Rebiopsie nach 1, 4, und 7 Jahren PREFERE (18) ≤ 10 ≤ 7a (3+4) ≤ cT2a Mind. 8 Biopsien (bei Einsatz gezielter Verfahren mind. 6 Biopsien). Bei Gleason7a-Tumoren: Anteil von tumorbefallenen Stanzen an der Gesamtzahl der entnommennen Stanzen ≤ 33% und grösster zusammenhängender Tumorherd ≤ 5mm < 60 cm3 PSA Kontrolle nach 3/6/12/18/24/30 und 36 Monaten, dann jährlich Rebiopsie bei Gleason < 6 nach 12 Monaten (ggf. früher) Indikation zur Beendigung der AS Bei stabilem Befund alle 6 Monate PSA/DRU-Kontrolle. In den ersten 3 Jahren: alle 12 bis 18 Monate erneute Biopsie (bei stabilem Befund alle 3 Jahre) PSA > 10 ng/ml
PSA-Verdopplungs-Zeit < 3 Jahre Signifikantes Prostatakarzinom (Gleason ≥ 3+4; mehr als 2 positive Stanzbiopsien, > 50% Tumor pro Stanze)

PSA-Verdopplungs-Zeit < 3 Jahre Signifikanter Tumor (Gleason > 6) oder mehr als 2 positive Biopsien

Rebiopsie bei Gleason 7a nach 3 und 12 Monaten
Danach unabhängig alle 3 Jahre
Nachweis intermediärer Tumoren (PSA > 10, cT2 oder höher, Gleason ≥ 3+4) mit erhöhtem Tumorbefall (s.o.)

Patientenwunsch

Tabelle 3:
Übersicht der fokalen Therapieformen nach Valerio et al. (19)

Therapieform
Hoch intensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) Kryotherapie Fotodynamische Therapie (PDT) Lasertherapie (LITT) Elektrotherapie (IRE) Radiofrequenztherapie (RFA) Brachytherapie

Studien- Studienanzahl level
13 2b 11 2b 3 2b 4 2a 3 2a 11 2 2b

Ein aktueller Vergleich zwischen Operation, Bestrahlung und AS zeigte in der letztgenannten Gruppe vergleichbare Daten

bezüglich der krebsspezifischen Sterblichkeit. Allerdings war eine höhere Rate an Metastasierung nach AS zu verzeichnen (8). In 30 bis 50 Prozent der Fälle wird im Verlauf einer AS auf eine definitive Therapie gewechselt, wobei allerdings zu beachten ist, dass auch die Verzögerung einer potenziellen Inkontinenz/Impotenz einen grossen Gewinn an Lebensqualität bedeutet (14, 15). Die Durchführung einer AS beinhaltet unter anderem eine erneute Bestätigungsbiopsie der Prostata, welche meist 6 Monate nach initialer Diagnosestellung durchgeführt werden sollte. Dabei wird bei 20 bis 30 Prozent der Patienten ein höherer Gleason-Score oder eine höhere Anzahl von tumortragenden Stanzen nachgewiesen, sodass eine AS nicht mehr indiziert ist. Ebenfalls zu beachten ist, dass gemäss D’AmicoKlassifizierung bei fortgeschrittenem Tastbefund (cT > 2a) kein Niedrigrisikokarzinom mehr vorliegt (16). Bestätigt sich jedoch das Low-volume-Niedrigrisikoprostatakarzinom, können 3-monatliche PSA-Kontrollen durchgeführt werden, wobei auch eine DRU erfolgen sollte (7). Es

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FORTBILDUNG

Operateur während der Da-Vinci®-Prostatektomie Patientenlagerung und Assistenz während einer Da-Vinci®-assistierten Prostatektomie

Aufbereitung eines Prostatapräparats nach Prostatektomie
existieren verschiedene Protokolle bezüglich der Durchführung einer AS, wobei als Hauptsäulen immer die PSA-Kontrollen und die Rebiopsie gelten (Tabelle 2). Durch die Fortschritte bei der Bildgebung per Magnetresonanztomografie (MRT) der Prostata können bei der Biopsie und Fusionsbiopsie eine bessere Charakterisierung des vorliegenden Tumors und eine bessere Planung der weiteren Therapie erzielt werden.
Möglichkeiten der fokalen Therapie
Als bildgestützte Verfahren existieren neuerdings unterschiedliche Möglichkeiten der fokalen Therapie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom in Form von intensiviertem Ultraschall, Kryotherapie oder fotodynamischer Therapie (Tabelle 3). Diese Verfahren sind derzeit aufgrund des experimentellen Charakters nur in Studien zugelassen. Die Indikation zur fokalen Therapie besteht allgemein bei Patienten mit frühen Tumoren, die einer invasiven Therapie oder der Strategie der AS gegenüber negativ eingestellt sind.

Obwohl das Prostatakarzinom ein in der Regel multifokal wachsender Tumor ist, ist ein Vorteil der fokalen Therapie, dass bei einzelnen frühen Formen nicht immer die gesamte Drüse behandelt werden muss. Häufig kann durch die fokale Therapie eine definitive Therapie verhindert oder zumindest verzögert werden. Eine aktuelle Übersichtsarbeit wies dabei gute Kontinenz- und Potenzergebnisse nach (zwischen 83,3 und 100% sowie zwischen 81,5 und 100%). Gleichzeitig trat eine nur geringe Komplikationsrate auf (19). Trotz dieser insgesamt ermutigenden Ergebnisse sollte jedoch stets auf den noch experimentellen Charakter der Verfahren und die bestehenden kurativen Alternativen hingewiesen werden. So besteht neben dem multifokalen Wachstum (in 60–80% der Fälle) das Problem, dass andere als die mittels MRT grafisch identifizierten Indexläsionen häufig signifikante Tumoranteile tragen (in bis zu 20% der Fälle). Hieraus ergibt sich ein hohes Rezidivrisiko. Darüber hinaus kann trotz derzeit laufender Studien (z.B. PART-Trial) aufgrund der notwendigen Nachbeobachtungszeit gegenwärtig noch keine endgültige Aussage zur onkologischen Sicherheit gemacht werden. Daher wird in den aktuellen S3-Leitlinien zur Therapie des Prostatakrebses trotz der potenziell guten Verträglichkeit eine eindeutige Empfehlung gegen die Durchführung fokaler Therapien wie zum Beispiel HIFU (hoch intensiver fokussierter Ultraschall), Kryotherapie oder Hyperthermie gegeben.
Zusammenfassung
Das Prostatakarzinom erfordert eine enge Zusammenarbeit zwischen dem Hausarzt und dem Spezialisten, da die verschiedenen Komorbiditäten einen grossen Einfluss auf alle Therapieentscheidungen haben. Hierbei spielen insbesondere die Einschätzung der Lebenserwartung, die Abklärung etwaiger Gerinnungsstörungen und zum Beispiel die Narkosefähigkeit eine grosse Rolle. Zusätzlich wird sich in Zukunft der Allgemeinarzt vermehrt mit Fragen seiner Patienten zur Auswahl der definitiven Therapie konfrontiert sehen. Durch die in der Regel langjährige

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MRT-Ultraschall-Fusionsbiopsie MRT der Prostata

FORTBILDUNG

Kenntnis des Patienten kommt dem Rat des Allgemeinarztes

insbesondere bei den langsam wachsenden Niedrigrisikotu-

moren eine grosse Bedeutung zu. Neben den etablierten ku-

rativen Standardverfahren der radikalen Prostatektomie und

Formen der Strahlentherapie hat sich die AS fest etabliert.

Die Sicherheit dieser Überwachungsstrategie ist in unter-

schiedlichen Serien bereits mehrfach gezeigt worden. Hier-

durch kann das Risiko einer in erfahrenen Händen seltenen,

aber dann sehr belastenden postoperativen Einschränkung

der Lebensqualität nach Prostatektomie oder Bestrahlung

durch Inkontinenz/Impotenz reduziert werden. Für die For-

men der fokalen Therapie fehlen entsprechende Langzeit-

oder Vergleichsstudien, sodass die Anwendung zurzeit ledig-

lich experimentell in Studien empfohlen wird.

Für die AS spielt die MRT eine grosse Rolle, da hierdurch

eine bessere Risikostratifizierung und der Ausschluss grösse-

rer multifokaler Tumoren erreicht werden können. Dennoch

besteht bei der AS, insbesondere bei weit gefassten Ein-

schlusskriterien, ein höheres Risiko für das Auftreten von

Metastasen, das durch eine präzisere Risikostratifizierung

per MRT möglicherweise reduziert werden kann. Dies sollte,

insbesondere bei der Therapiewahl bei jüngeren Patienten

und beim Vorliegen eines familiären Prostatakarzinoms, be-

achtet werden. Darüber hinaus besteht bei Patienten, die mit

einer AS behandelt werden, häufig eine psychische Belastung.

Diese wird oft durch die Empfindung verursacht, dass sich

ein Tumor im Körper befindet, der «unbehandelt» ist. Hier-

aus kann sich ein erhöhter Betreuungs- und Gesprächsbedarf

ableiten. Durch fundierte Kenntnisse über den in der Regel

sehr langsamen Verlauf eines Niedrigrisikoprostatakarzi-

noms und die Bedeutung der PSA-Überwachung sowie auf-

grund der zusätzlichen Sicherheit durch die Prostata-MRT

kann meist erreicht werden, dass die AS mit engmaschigen

Kontrollen fortgesetzt werden kann.

L

PD Dr. med. Lars Budäus Dr. med. Victor Schüttfort Martini-Klinik am UKE D-20246 Hamburg
Interessenlage: Die Autoren haben keine Interessenkonflikte deklariert.
Literatur online unter www.arsmedici.ch auf der letzten Seite des Beitrags.
Diese Arbeit erschien zuerst in «Der Allgemeinarzt» 9/2018. Die leicht überarbeitete Übernahme erfolgt mit freundlicher Genehmigung von Verlag und Autoren.

Focal-One-Arbeitsstation zur Durchführung einer fokalen Therapie mittels HIFU
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FORTBILDUNG
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