Transkript
NOAK nach arteriellen Ischämien
Aktueller Stellenwert, Risiken und Kombinationsmöglichkeiten
FORTBILDUNG
Moderne Nicht-Vitamin-K-antagonistische orale Antikoagulanzien (NOAK) gelten als klinisch wirksam und sicher und verdrängen grösstenteils die Vitamin-K-Antagonisten aus den traditionellen Indikationsgebieten. Währenddessen stellen Acetylsalicylsäure und die P2Y12-RezeptorHemmer weiterhin die Standardtherapie bei arteriosklerotischen Erkrankungen dar. Welche Rolle NOAK im arteriellen System spielen, wie hoch das Blutungsrisiko unter diesen neuen Substanzen ist und welche Entwicklungspotenziale sie unter anderem als Kombipartner in der Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen haben, beleuchtet dieser Beitrag.
Julian Friebel und Ursula Rauch-Kröhnert
MERKSÄTZE
O Eine duale Hemmung der Gerinnungskaskade (kombinierte duale Plättchenhemmung und Antikoagulation) erscheint aus epidemiologischer und pathophysiologischer Sicht sinnvoll, um die Hyperkoagulabilität beim akuten Koronarsyndrom (ACS) einzudämmen.
O Mit der Entwicklung der neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) sind Therapeutika verfügbar, die sich in puncto Sicherheit und Steuerbarkeit in zahlreichen Studien als überlegen gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (VKA) erweisen konnten.
O Die Add-on-Behandlung mit Rivaroxaban, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel bei Patienten nach STEMI wurde als Klasse-IIB-Empfehlung in die ESC-Leitlinie aufgenommen. Auch Apixaban und Dabigatran wurden hinsichtlich Sicherheit und Effektivität im Rahmen der Sekundärprävention nach ACS untersucht, konnten aber keinen vergleichbaren Erfolg zeigen.
O Das Hauptaugenmerk richtet sich auf das potenzielle Blutungsrisiko unter NOAK/VKA. Mittlerweile ist eine Vielzahl von gut steuerbaren Präparaten mit – im Vergleich zu VKA – niedrigerem Blutungsrisiko verfügbar. Daneben hat die Entwicklung von Antidoten in den letzten Jahren grosse Fortschritte gemacht.
Acetylsalicylsäure (ASS) und P2Y12-Rezeptor-Antagonisten (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor) werden heute breit in der Herztherapie eingesetzt. Sie gelten nicht nur als akzeptierter Standard in der Sekundärprävention des akuten Koronarsyndroms (ACS), sondern auch in der interventionellen Therapie. Für die Patienten bleibt jedoch die Rate kardiovaskulär bedingter Mortalität oder auch das Risiko, einen erneuten Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten zu erleiden, mit etwa 10 Prozent inakzeptabel hoch. Betrachtet man einen noch längeren Zeitraum von 5 Jahren, liegt das Herzinfarktrisiko sogar bei 24 bis 31 Prozent (1–3). Das Dilemma: Zwar ist die bis heute favorisierte duale Plättchenhemmung (DAPT) weitaus effektiver, sorgt allerdings auch für eine Zunahme schwerer Blutungskomplikationen. Sinnvolle Strategien müssen also her. Dass die Thrombozytenfunktionshemmung nur eine Seite der Medaille zeigt, macht ein Blick auf die Hämostasekaskade deutlich (Abbildung). Als initial auslösendes Ereignis im Rahmen des ACS gilt die Plaqueruptur beziehungsweise -erosion. Zentrale Elemente der Interaktion zwischen dem thrombozytären und dem plasmatischen Gerinnungssystem sind hier Gewebefaktor (tissue factor), aktivierter Faktor X (FXa) und Thrombin, deren konsekutive Koaktivierung einen stabilen Thrombus entstehen lässt. Die gesteigerte Gerinnungsaktivität bleibt über mehrere Monate nach dem Akutereignis bestehen und ist für die immer noch hohe kardiovaskuläre Komplikationsrate verantwortlich (4).
Thrombozytenfunktionshemmung
und Antikoagulation
Eine duale Hemmung der Gerinnungskaskade erscheint aus epidemiologischer und pathophysiologischer Sicht sinnvoll. Deren Rolle wurde jedoch lange kontrovers diskutiert. In einer Metaanalyse von 14 Studien, die 2006 im «European Heart Journal» veröffentlicht wurde, konnten Andreotti et al. die Bedeutung einer additiven Antikoagulation im Sinne einer kardiovaskulären Ereignisreduktion zusammenfassend unterstreichen. In den Studien wurden jedoch ausschliesslich Vitamin-K-Antagonisten (VKA) eingesetzt. So erscheint es im Nachhinein wenig verwunderlich, dass der gezeigte Erfolg auch einen hohen Preis hatte: Die Blutungskomplikationen verdoppelten sich (5). Der duale Weg in der ACS-Therapie liegt auf der Hand: eine kombinierte DAPT und Antikoagulation, um die Hyperkoagulabilität beim ACS einzudämmen. Dies wird bereits im Akutkrankenhaus durch den routinemässigen Einsatz parenteral verabreichbarer Antikoagulanzien wie unfraktioniertes
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Plasmatische Aktivierung
Plättchenaktivierung
Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Xa
TXA P2Y12 PARI
ASS
Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor
Vorapaxar
Dabigatran
Thrombin
Plättchen-Fibrin-Thrombus
Pleiotrope Effekte, vermittelt durch
proteaseaktivierende Rezeptoren
Abbildung: Zusammenwirken der primären und sekundären Hämostase und therapeutische Ansätze
Heparin, Bivalirudin oder Fondaparinux gemacht, die insgesamt eine prognoseverbessernde Wirkung zeigen (6, 7).
NOAK nach ACS
Mit der Entwicklung neuer oraler Antikoagulanzien (NOAK) kamen schliesslich Therapeutika ins Spiel, die in puncto Sicherheit und Steuerbarkeit in zahlreichen Studien die Überlegenheit gegenüber VKA vorweisen konnten (8). In der ATLAS-ACS-2-TIMI-51-Studie wurden bei Patienten, die erst vor Kurzem ein ACS erlitten hatten, neben der dualen Thrombozytenfunktionshemmung die Vorteile einer additiven Hemmung der plasmatischen Gerinnung durch den direkten Faktor-Xa-Antagonisten Rivaroxaban in einer niedrigen und in einer höheren Dosierung gegenüber Plazebo untersucht (9). Die niedrigste Dosis von 2-mal 2,5 mg/Tag Rivaroxaban konnte als effektiv und sicher bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts (kardiovaskuläre Todesfälle, Myokardinfarkt, Schlaganfall) identifiziert werden. In der niedrigen Dosierung sank neben der kardiovaskulären Sterblichkeit sogar die Gesamtmortalität signifikant – ein Effekt, der sich in der höheren Dosierung (2-mal 5 mg/Tag) interessanterweise nicht beobachten liess, obwohl hier die Rate der Myokardinfarkte signifikant zurückging (9). Entscheidend und erfreulich ist, dass die Rate fataler intrakranieller Blutungen nicht erhöht war. Da in einer Subgruppenanalyse insbesondere Patienten nach einem ST-StreckenHebungs-Myokardinfarkt (STEMI) von der Ereignisreduktion profitierten, wurde die Add-on-Behandlung (Rivaroxaban 2-mal 2,5 mg/Tag plus ASS und Clopidogrel) gegenüber der konventionellen Therapie mit alleiniger Thrombozytenaggregationshemmung als Klasse-IIB-Empfehlung in die Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) aufgenommen (7, 10). Der Einsatz dieser Mehrfachkombination könne bei Patienten mit einem hohen ischämischen und gleichzeitig niedrigen Blutungsrisiko erwogen werden. Eine ähnliche Empfehlung für NSTEMI-(Nicht-ST-StreckenHebungs-Myokardinfarkt-)Patienten gibt es bis anhin nicht. Auch Apixaban (APPRAISE) und Dabigatran (RE-DEEM) wurden hinsichtlich ihrer Sicherheit und Effektivität im Rah-
men der Sekundärprävention nach einem ACS untersucht, konnten aber keinen vergleichbaren Erfolg zeigen (11, 12). Die Gründe dafür sind vielschichtig und sicher auch im unterschiedlichen Studiendesign zu finden. Sowohl die Definition der Endpunkte, das Risiko der Studienpopulationen als auch die Dosishöhe lassen einen direkten Studienvergleich nicht zu. Für das ACS fehlen bis jetzt ausserdem vergleichende Studien, die auch die neueren und potenteren P2Y12-RezeptorAntagonisten Prasugrel und Ticagrelor einschliessen – sie werden im klinischen Alltag schon favorisiert angewendet (DAPT versus dual). Einen Schritt weiter, und zwar weg vom klassischen DAPToder dualen Tripelschema (OAK + ASS + P2Y12-Inhibitor), geht die 2015 gestartete GEMINI-ACS-Studie. Bei dieser Untersuchung wird eine konventionelle DAPT (ASS + Clopidogrel/Ticagrelor) gegen eine duale antithrombotische Therapie (Clopidogrel/Ticagrelor + 2-mal 2,5 mg/Tag Rivaroxaban) bezüglich Sicherheit und Effektivität für die Sekundärprävention nach einem kürzlich aufgetretenen ACS betrachtet (13). Die Wirksamkeit einer sehr niedrig dosierten Antikoagulation wird derzeit auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz diskutiert, bei denen sich ebenfalls eine Hyperkoagulabilität nachweisen lässt. Diese kann zu thromboembolischen Ereignissen wie auch zu Vorhofflimmern sowie koronarer Herzkrankheit (KHK) führen und letztlich zu einer höheren Morbidität und Mortalität beitragen (14). Den Stellenwert der Hinzunahme von Rivaroxaban (2-mal 2,5 mg/Tag) bei Patienten mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz, bekannter KHK sowie einer Ejektionsfraktion ≤ 40 Prozent zur klassischen Herzinsuffizienzmedikation untersucht momentan die COMMANDER-HF-Studie (15).
Woher kommen die pleiotropen Effekte?
Es wird vermutet, dass die bis anhin beobachteten protektiven Effekte nicht allein auf die gerinnungshemmende Wirkung zurückzuführen sind. Thrombin und Faktor Xa vermitteln ihre Effekte auch durch proteaseaktivierte Rezeptoren (PAR). Sie spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Herzinsuffizienz, kardialer Hypertrophie und Fibrose, aber auch in der Arterioskleroseentstehung (16–19). NOAK wiederum scheinen in der Lage zu sein, direkt oder indirekt diese Mechanismen zu hemmen und somit pleiotrope Effekte zu vermitteln (20).
Neuer Ansatz: Vorapaxar
Als neuer therapeutischer Ansatz gilt Vorapaxar (SCH 530348), ein oraler, kompetitiver Antagonist des Plättchenthrombinrezeptors PAR1. Vorapaxar zeigte in zwei Phase-IIIStudien (TRACER und TRA 2P-TIMI 50) – neben der Standardtherapie wurde dabei zusätzlich Vorapaxar mit der Standardtherapie plus Plazebogabe verglichen – keine eindeutigen Ergebnisse hinsichtlich eines sekundärpräventiven Effekts. Für einige Subgruppen war jedoch ein in der Summe positiver Effekt zu beobachten. Negativ wirkte sich hier eine erhöhte Blutungsrate aus, die jedoch einer Prognoseverbesserung bei Patienten mit manifester Arteriosklerose gegenüberstand (21–25). Vorapaxar (Handelsname: Zontivity®) ist seitdem von der amerikani-
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schen Zulassungsbehörde FDA zur Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse in der Kombination mit ASS und/oder Clopidogrel bei Patienten nach einem Myokardinfarkt oder mit einer bestehenden peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) zugelassen (26).
Fehlende Studien für pAVK
und zerebrovaskuläre Erkrankungen
Betrachtet man epidemiologische Daten von Patienten mit einer pAVK, wird deren hohes und leider häufig unterschätztes kardiovaskuläres Risiko deutlich. Rund 60 Prozent der Patienten mit einer pAVK weisen auch eine KHK und/oder zerebrovaskuläre Erkrankung auf (27, 28). Überraschend ist jedoch, dass im Vergleich zur Sekundärprävention nach einem ACS die Studienlage und die Leitlinienempfehlungen für pAVK-Patienten weitaus überschaubarer sind. Der Stellenwert der NOAK wird bei diesen Patienten derzeit in mehreren Studien untersucht (u.a. COMPASS und VOYAGER PAD, Rivaroxaban; ePAD, Edoxaban). Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind mit Spannung zu erwarten, da erstmals Daten im Sinne von primärpräventiven Ansätzen mit NOAK im Hinblick auf das Auftreten von Myokardinfarkten und/oder Schlaganfällen vorliegen werden (29–31). Auch eine Aussage darüber, inwieweit eine Schlaganfallprävention durch Verhinderung der Progression einer intra- oder extrakraniellen Arteriosklerose durch NOAK erreicht werden könnte, ist bis heute mangels Studien nicht möglich.
Neue Arzneimittel gut steuerbar
Ein Hauptaugenmerk richtet sich sowohl im klinischen als auch im ambulanten Bereich auf das potenzielle Blutungsrisiko unter NOAK/VKA. Die Sorgen, die auch die Patienten selbst vortragen, müssen ernst genommen werden. Mittlerweile ist eine Vielzahl von gut steuerbaren Präparaten mit – im Vergleich zu den VKA – niedrigerem Blutungsrisiko verfügbar. Daneben hat die Entwicklung von Antidoten in den letzten Jahren grosse Fortschritte gemacht. Die INR-(International-Normalized-Ratio-)Messung unter VKA-Therapie darf hier weder Arzt noch Patient eine trügerische Sicherheit vortäuschen. Nicht zu vernachlässigen sind dabei auch die multiplen Nahrungs- und Medikamenteninteraktionen und die geringe therapeutische Breite unter VKA, die nicht zuletzt auch die Compliance beeinträchtigen (32, 33).
Die bisherigen Studien deuten vielversprechend auf einen möglichen Stellenwert von NOAK bei der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen hin – unabhängig von den klassischen Einsatzgebieten wie bei Vorhofflimmern. Dieses neue Therapiekonzept, zum Beispiel der Einsatz von 2-mal 2,5 mg/ Tag Rivaroxaban als Add-on zur dualen Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel bei Patienten mit STEMI und niedrigem Blutungsrisiko, wird zurzeit nur zögerlich angewandt.
Patienten gut charakterisieren, Prognose verbessern Die ärztliche Aufgabe in den nächsten Jahren wird darin bestehen, die Patienten nach festzulegenden Schemata gut zu charakterisieren, um dann eine individualisierte risikoadaptierte Therapie mit dem Ziel der Prognoseverbesserung einzuleiten. Hierzu ist neben einer intensiven interdisziplinären Betreuung der Patienten und konsequenten Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren auch die Anpassung des Therapiekonzepts an neueste Erkenntnisse notwendig. O
Dr. med. Julian Friebel Dr. med. Ursula Rauch-Kröhnert Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin Medizinische Klinik für Kardiologie D-12203 Berlin
Interessenkonflikte: J.F.: keine deklariert. U. R.-K.: Vortragshonorare von Bayer Vital, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Sanofi-Aventis.
Literatur unter www.arsmedici.ch
Diese Arbeit erschien zuerst in «Der Allgemeinarzt», 1/2017. Die Übernahme erfolgt mit freundlicher Genehmigung von Verlag und Autoren. Anpassungen an Schweizer Verhältnisse erfolgten durch die Redaktion von ARS MEDICI.
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