FORTBILDUNG
Mit neuen Medikamenten und Paradigmen gegen die Hepatitis-C-Epidemie

In der Schweiz sterben fünfmal mehr Personen an den Folgen von Hepatitis C als an jenen von HIV. Die Krankheitslast von Hepatitis C, die weit über die Erkrankung der Leber hinausgeht, könnte durch den konsequenten Einsatz der neuen, hochwirksamen Medikamente wirkungsvoll reduziert werden, denn Hepatitis C ist heilbar. Über 90 Prozent der Therapien sind erfolgreich. Doch nebst Versorgungslücken stehen die Preise der neuen Medikamente dem Potenzial dieser Substanzen im Weg.
Philip Bruggmann
In der Schweiz gehen Schätzungen von 40 000 chronisch infizierten Hepatitis-C-Trägern aus. Dies entspricht einer Prävalenz von 0,5 Prozent (1). Im Vergleich dazu geht man von ungefähr 15 000 HIV-Betroffenen aus. Die Zahl der jährlich neu gemeldeten Fälle im nationalen Meldewesen des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) beträgt um die 1500, wobei davon nur ein kleiner Teil akute Infektionen darstellt. Sowohl die Prävalenz als auch die Inzidenz hat seit den Neunzigerjahren deutlich abgenommen. Die Übertragung von Hepatitis C erfolgt über einen Blut-zuBlut-Kontakt. Wichtigste Risikofaktoren für eine Ansteckung waren vor der Entdeckung des Virus in den Neunzigerjahren Bluttransfusionen, später dann intravenöser oder nasaler Drogenkonsum mit dem Teilen von Zubereitungs- oder Ge-
MERKSÄTZE
O Hepatitis C stellt eine erhebliche Belastung der öffentlichen Gesundheit dar.
O Die Krankheitslast von Hepatitis C hat systemischen Charakter und geht weit über die Leber hinaus.
O Die neuen, hocheffizienten Hepatitis-C-Medikamente haben das Potenzial zur Eliminierung der Epidemie.
O Ungenügendes Testen und hohe Medikamentenpreise vermindern dieses Potenzial erheblich.
O Die Schweizerische Hepatitis-Strategie will mit einem national koordinierten, umfassenden Vorgehen diese Hürden überwinden und Hepatitis C bis 2030 eliminieren.

brauchsutensilien (auch wenn nur einmalig), Stechen von Tattoos oder Piercings unter ungenügend sterilen Bedingungen, die Übertragung von der Mutter auf das Kind bei der Geburt, sexuell (v.a. bei HIV-positiven Männern, die Sex mit Männern haben) sowie wahrscheinlich auch durch (zahn-) medizinische Prozedere vor den Neunzigerjahren. Überdurchschnittlich häufig sind auch über 60-jährige Immigranten der ersten Generation aus Italien und Spanien betroffen. Dies ist auf unsterile Praktiken bei der Injektion von Vitaminund anderen Präparaten in den Sechzigerjahren in diesen Ländern zurückzuführen. Hepatitis C wird mit einem Antikörpertest aus dem Blut gesucht. Im positiven Fall entscheidet der Virusnachweis, der aus derselben Blutprobe nachbestimmt werden kann, über das Vorliegen einer chronischen Hepatitis C. In den ersten sechs Monaten nach Ansteckung heilt die Infektion bei 1 von 5 Betroffenen spontan aus. Die Antikörper bleiben nach einem Viruskontakt aber lebenslänglich nachweisbar, also auch nach erfolgreicher Therapie oder spontaner Ausheilung. Der Name Hepatitis C täuscht über den systemischen Charakter dieser Infektionskrankheit hinweg. Hepatitis C (HCV) führt zu einer Entzündung der Leber, häufig folgt ein langsam verlaufender Vernarbungsprozess. Das durch Blut übertragbare Virus kann beinahe jedes Organ des menschlichen Körpers befallen und stellt einen relevanten Risikofaktor für Diabetes mellitus, Depression, Arteriosklerose und malignes Lymphom dar (2). Die häufigsten extrahepatischen Symptome sind Müdigkeit, Konzentrationsstörungen und Gelenkschmerzen. Durch eine erfolgreiche Hepatitis-C-Therapie können die erwähnten Folgen und Symptome meist behoben respektive deren Auftreten verhindert werden (2). Einige neulich publizierte Studien beschreiben einen erheblichen negativen Einfluss der chronischen Hepatitis C auf die Arbeitsproduktivität (3, 4). Die Krankheitslast von Hepatitis C geht also weit über die Leber hinaus (5). Dies zeigen auch die Mortalitätsdaten. Eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus geht nicht nur mit einer gesteigerten leberbedingten Mortalität einher, auch die Gesamtsterblichkeit ist erhöht. Dies wird in erster Linie mit den HCV-assoziierten kardiovaskulären Risikofaktoren Diabetes mellitus und Arteriosklerose erklärt (6). In der Schweiz sterben fünfmal mehr Personen an den Folgen von Hepatitis C als an jenen von HIV. Die zuvor erwähnte eingeschränkte Arbeitsproduktivität aufgrund von Hepatitis C erlangt zusätzliche Bedeutung durch den Fakt, dass in der Schweiz die Jahrgänge 1955 bis 1974

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Kasten 1:
Übersicht über die in der Schweiz zugelassenen und in Zulassung befindlichen Hepatitis-C-Medikamente (Stand 29. März 2017)

Klasse

Wirkstoff/Handelsname

Wirksam bei Genotyp*

Proteasehemmer NS5B-Polymerasehemmer NS5A-Hemmer
Fixkombinationen

Simeprevir (Olysio®) Paritaprevir (in Viekirax®) Grazoprevir (in Zepatier®) Sofosbuvir (Sovaldi® sowie in Harvoni® und Epclusa®) Dasabuvir (Exviera®) Daclatasvir (Daklinza) Ombitasvir (in Viekirax®) Ledipasvir (in Harvoni®) Elbasvir (in Zepatier®) Velpatasvir (in Epclusa®) Paitaprevir/Ombitasvir/Ribavirin (Viekirax®) plus Dasabuvir (Exviera®) Sofosbuvir/Ledipasvir (Harvoni®) Grazoprevir/Elbasvir (Zepatier®) Velpatasvir/Sofosbuvir (Epclusa®)

1 und 4 1 und 4 1, 4 und 6 alle Genotypen 1 alle Genotypen 1 und 4 1 und 4 1, 4 und 6 alle Genotypen 1 und 4
1 und 4 1, 4 und 6 alle Genotypen

* kann von Swissmedic-Zulassung abweichen.

überdurchschnittlich häufig betroffen sind. Diese Jahrgänge machen mehr als 60 Prozent der gesamten HCV-Population, aber nur 30 Prozent der schweizerischen Bevölkerung aus (7).
Versorgungssituation
In der Schweiz sind schätzungsweise ein Drittel bis die Hälfte der Hepatitis-C-Betroffenen nicht getestet. Dies ist einerseits auf die fehlenden spezifischen Symptome zurückzuführen, andererseits aber auch auf das mangelnde Bewusstsein und Wissen über diese Epidemie auf allen Ebenen, von der Allgemeinbevölkerung über die Ärzteschaft bis hin zu Behörden und Politik. Die Hepatitis-C-Versorgung ist auch im Bereich der Behandlung noch ungenügend. Schätzungsweise 14 000 Infizierte wurden bisher behandelt, das ist weniger als ein Drittel der Gesamtpopulation. Erfolgreich behandelt ist gar nur etwa jeder siebte Betroffene in der Schweiz.
Die neuen Medikamente
Die interferonbasierte HCV-Therapie gehört der Vergangenheit an. An ihre Stelle treten Kombinationstherapien mit direkt antiviral wirksamen Substanzen (DAA) mit oder ohne Zugabe von Ribavirin, das von den interfonbasierten Therapien her bekannt ist. Mit den neuen DAA-Kombinationen wurde nicht nur eine noch nie dagewesene Effizienz in der HCV-Therapie erreicht, sondern es wurden auch die Sicherheit und die Verträglichkeit der Therapie wesentlich erhöht, der Einnahmemodus vereinfacht und die Therapiedauer verkürzt. Die Summe der Entwicklungen und der Verbesserungen der Medikation führen dazu, dass die neuen HCV-Therapien nicht nur für den individuell Betroffenen, sondern auch für

die öffentliche Gesundheit einen relevanten Einfluss haben werden. Es gibt kaum mehr Kontraindikationen bei den DAA – ganz im Gegensatz zum Interferon, dessen Einsatz sich aufgrund zahlreicher Kontraindikationen und belastender bis gefährlicher Nebenwirkungen selbst limitierte. Zurzeit sind in der Schweiz zehn DAA-Wirkstoffe zugelassen (Kasten 1), weitere werden folgen. Die DAA lassen sich nach ihrer Wirkungsweise in drei Klassen unterteilen: Proteasehemmer, NS5B-Polymerasehemmer und NS5A-Inhibitoren (Kasten 2). Sie alle hemmen die Virusvermehrung direkt in der Wirtszelle. Für eine effiziente Therapie werden zwei oder mehrere DAA aus verschiedenen Klassen miteinander kombiniert, sehr ähnlich wie bei der HIV-Therapie. Die Auswahl erfolgt je nach Genotyp des Hepatitis-C-Virus, denn die Wirksamkeit und die Kombinationsmöglichkeiten hängen wesentlich davon ab. Zurzeit sind fünf fixe Kombinationen mit zwei oder mehr Substanzen in einer Tablette auf dem Markt. Eine Therapie dauert 8, 12 oder 24 Wochen, je nach Ausprägung des Leberschadens und vorangegangenem Therapieversagen. Die einfachste Therapieform ist zurzeit eine Fixkombinationstablette pro Tag über 8 Wochen. Die Heilungsraten unter DAA-Einsatz liegen bei 90 Prozent und höher. Eine fortgeschrittene Leberzirrhose, gewisse Resistenzen, vorangegangenes Therapieversagen und der Hepatitis-C-Virus Genotyp 3 sind die wichtigsten negativen Prädiktoren für den Behandlungserfolg. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind keine bekannt, jedoch haben einige der Substanzen, insbesondere die Proteasehemmer, ein erhebliches Interaktionspotenzial. Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter einer DAA-Therapie gehören Müdigkeit und leichte Übelkeit.

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Kasten 2:
Die Substanzklassen in der modernen Hepatitis-C-Therapie
Proteaseinhibitoren: Proteasehemmer, deren generische Namen auf -previr enden, inhibieren die NS3/4A-Protease, die im Replikationsprozess an der Translation der RNA beteiligt ist. Die inzwischen nicht mehr als Standardtherapie empfohlenen HCV-Proteasehemmer der ersten Generation, Boceprevir und Telaprevir, sowie die neuen Substanzen Simeprevir, Paritaprevir und Grazoprevir gehören dieser Klasse an.
NS5B-Polymeraseinhibitoren: Sie hemmen die Replikation des Virus. Die Namen der Wirkstoffe dieser Klasse enden auf -buvir. Zurzeit zugelassen sind Sofosbuvir und Dasabuvir.
NS5A-Inhibitoren: Die dritte Gruppe enthält NS5A-Hemmer, deren generische Namen auf -asvir enden. Dazu gehören Ombitasvir, Ledipasvir, Daclatasvir, Elbasvir sowie Velpatasvir. NS5A ist ein essenzieller Faktor in der Virusreplikation.
Ribavirin: Der Wirkstoff ist aus der früheren Behandlung in Kombination mit Interferon bekannt. Er wird weiterhin bei einigen Kombinationen mit DAA eine Rolle spielen. Bei Patienten mit eingeschränktem Ansprechen auf reine DAA-Kombinationen kann durch Beigabe von Ribavirin die Heilungschance erhöht werden. Dies betrifft vor allem Patienten, die bereits eine fortgeschrittene Leberzirrhose aufweisen, sowie vorbehandelte Patienten, die auf frühere Therapien nicht angesprochen haben.
Medikamenteninteraktionen Von den DAA haben vor allem die Proteasehemmer, aber auch Vertreter der anderen beiden Klassen ein hohes Interaktionspotenzial. Simeprevir zum Beispiel kann nicht mit HIV-Proteaseinhibitoren kombiniert werden, auch mit Benzodiazepinen wie Midazolam und etlichen weiteren Medikamenten bestehen relevante Wechselwirkungen. Auch der Proteasehemmer Paritaprevir sollte nicht mit einem HIV-Proteasehemmer kombiniert werden. In der Fixkombination, in der Paritaprevir enthalten ist, ist das von der HIV-Therapie her bekannte Ritonavir als Booster von Paritaprevir beigefügt. Auch Ritonavir selbst hat ein beträchtliches Interaktionspotenzial. Vor Verschreibung neuer Medikamente bei laufender HCV-Behandlung, aber auch zu Beginn einer neuen HCV-Therapie und bestehender weiterer Medikation sollen mögliche Wechselwirkungen und daraus resultierende Dosisanpassungen oder Kontraindikationen geprüft werden. Hierfür empfiehlt sich das Online-Tool www.hep-druginteractions.org.
Elimination der Hepatitis C als realistisches Ziel Mit den hochpotenten und gut verträglichen Substanzen rückt eine Elimination der Hepatitis-C-Epidemie in realistische Nähe. Die hohen Medikamentenpreise stellen momentan eines der höchsten Hindernisse für den Zugang zu einer modernen Hepatitis-C-Behandlung dar. Derzeit kostet eine Therapie in der Schweiz zwischen 30 000 und 60 000 Franken. Aufgrund der befürchteten Kostenexplosion hat das BAG den Einsatz der DAA auf Patienten mit mittelschwerem oder weiter fortgeschrittenem Leberschaden limitiert. Dies führt in der Sprechstunde regelmässig dazu, dass Betroffenen

beschieden werden muss, dass ihre Leber noch zu wenig geschädigt sei, um eine Behandlung zu erhalten. Die häufigen und teilweise sehr einschränkenden Symptome wie Müdigkeit und neurokognitive Defizite werden von den Krankenkassen oftmals nicht als Behandlungsindikation akzeptiert, auch wenn sie zu beruflichen Ausfällen, privaten Problemen und eingeschränkter Lebensqualität führen (5). Zusammen mit der Tatsache, dass Hepatitis C eine systemische Erkrankung mit unabhängig von der Leber erhöhter Morbidität und Mortalität darstellt, ist dies eine medizinisch bedenkliche Situation. Eine zunehmende Anzahl Patienten aus der Schweiz, denen die Vergütung einer Hepatitis-C-Therapie trotz hohem Leidensdruck verweigert wurde, importieren die Medikamente nun auf eigene Kosten aus Indien. Dort sind mit offizieller Lizenz hergestellte Generika dieser DAA zu einem Bruchteil der hiesigen Preise erhältlich. Um dabei Risiken von gefälschter Ware möglichst zu verhindern, sollten sich die Betroffenen unbedingt an die Bestellanleitung der Schweizerischen Hepatitis-Strategie halten: http://www. hepatitis-schweiz.ch/de/medikamente-online-kaufen.

Die Schweizerische Hepatitis-Strategie

Im Bereich HIV ist die Schweiz mit ihren Bekämpfungsmass-

nahmen und der Versorgung ein Vorzeigeland. Dies könnte sie

auch im Bereich Hepatitis C werden.

Aus diesem Grund hat sich aus privater Initiative ein Netzwerk

von über 80 Persönlichkeiten zusammengetan, das eine Hepa-

titisstrategie für die Schweiz entwickeln und umsetzen will.

Im Netzwerk sind alle Akteure im Hepatitisbereich vertreten:

Vertreter von Ärztegesellschaften und Spezialistenverbänden,

von Patientenorganisationen, den Gesundheitsbehörden, der

Politik, der Pharmaindustrie und den Krankenkassen. Das

Bundesamt für Gesundheit wurde vor mehr als 2 Jahren zu

einer partnerschaftlichen Zusammenarbeit eingeladen. Noch

steht die Antwort des BAG aus.

Ziel ist die Elimination der viralen Hepatitis in der Schweiz

bis 2030. Das bedeutet konkret: eine Reduktion der chroni-

schen Infektionen um 30 Prozent in den nächsten 5 Jahren;

die Elimination chronischer Infektionen in den nächsten

15 Jahren; die Reduktion neuer Fälle um 50 Prozent in den

nächsten 5 und um 100 Prozent in den nächsten 15 Jahren.

Mit ihren ehrgeizigen Zielen ist das Netzwerk Schweizerische

Hepatitis-Strategie nicht allein. Die Weltgesundheitsorgani-

sation (WHO) verabschiedete im Mai 2016 ihre Hepatitis-

strategie, die ebenfalls die Elimination der viralen Hepatitis

zum Ziel hat.

O

PD Dr. med. Philip Bruggmann Chefarzt Innere Medizin Arud Zentren für Suchtmedizin Leiter Schweizerische Hepatitis-Strategie Konradstrasse 32 8005 Zürich E-Mail: p.bruggmann@arud.ch

Mehr Informationen zu Hepatitis C und der Schweizerischen Hepatitis-Strategie unter www.hepatitis-schweiz.ch
Literatur unter www.arsmedici.ch

Erstpublikation in «Schweizer Zeitschrift für Psychiatrie & Neurologie» 3/16. Der Artikel wurde überarbeitet und aktualisiert.

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Literatur: 1. Bruggmann P, Berg T, Ovrehus AL, Moreno C, Brandao Mello CE, Roudot-Thoraval F et al.:
Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected countries. J Viral Hepat 2014 May; 21 Suppl 1: 5–33. 2. Negro F, Forton D, Craxi A, Sulkowski MS, Feld JJ, Manns MP: Extrahepatic Morbidity and Mortality of Chronic Hepatitis C. Gastroenterology 2015 Nov; 149(6): 1345–1360. 3. daCosta DM, Yuan Y, Wagner JS, L’Italien GJ, Lescrauwaet B, Langley P: The burden of viral hepatitis C in Europe: a propensity analysis of patient outcomes. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012 Aug; 24(8): 869–877. 4. Vietri J, Prajapati G, El Khoury AC: The burden of hepatitis C in Europe from the patients’ perspective: a survey in 5 countries. BMC Gastroenterol 2013; 13: 16. 5. Younossi Z, Park H, Henry L, Adeyemi A, Stepanova M: Extra-Hepatic Manifestations of Hepatitis C – a Meta-Analysis of Prevalence, Quality of Life, and Economic Burden. Gastroenterology 2016 Feb 25. 6. Lee MH, Yang HI, Lu SN, Jen CL, You SL, Wang LY et al.: Chronic hepatitis C virus infection increases mortality from hepatic and extrahepatic diseases: a communitybased long-term prospective study. J Infect Dis 2012 Aug 15; 206(4): 469–477. 7. Bruggmann P, Richard JL: Birth year distribution in reported hepatitis C cases in Switzerland. Eur J Public Health 2014 Jul 23. 8. Mullhaupt B, Bruggmann P, Bihl F, Blach S, Lavanchy D, Razavi H et al.: Modeling the Health and Economic Burden of Hepatitis C Virus in Switzerland. PLoS One 2015; 10(6): e0125214.
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