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ALKOHOL IN DER ERNÄHRUNG
Alkoholinduzierte Organschäden des Gastrointestinaltrakts
SÖREN VOLKER SIEGMUND*
Alkoholinduzierte Organerkrankungen tragen wesentlich zur Gesamtmortalität der Weltbevölkerung sowie zu den durch Behinderung verlorenen Lebensjahren bei (1, 2). Ungefähr 29 Prozent aller hospitalisierten Männer und 9 Prozent der Frauen in sämtlichen Fachrichtungen weisen alkoholassoziierte Erkrankungen auf (3, 4). Durch alkoholinduzierte Krankheiten entstanden im Jahr 2000 volkswirtschaftliche Kosten allein in Deutschland von zirka 20,6 Milliarden Euro, zirka 7 Milliarden Euro davon wurden durch die alkoholbedingte Mortalität verursacht (5). Hauptzielorgane alkoholinduzierter Erkrankungen sind, neben der alkoholischen Lebererkrankung als häufigste alkoholinduzierte Organmanifestation, die Organe des oberen Gastrointestinaltrakts sowie das Pankreas. Die exakten Mechanismen der Entstehung alkoholbedingter Schäden dieser Organe sind noch immer nicht vollständig aufgeklärt. In diesem Artikel wird eine aktuelle Übersicht auf dem Gebiet der Pathophysiologie hinsichtlich der alkoholinduzierten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, des Pankreas und der Leber gegeben.
Die Pathomechanismen der Alkoholschäden sind von Organ zu Organ unterschiedlich. Eine wichtige Rolle spielt dabei, ob Ethanol direkt mit dem Organ in Kontakt kommt und lokale Wirkungen entfalten kann (wie bei Ösophagus und Magen) oder das Organ nur über den Blutweg erreicht, wie es bei Leber oder Pankreas der Fall ist. Ein grosser Anteil der Alkoholforschung widmet sich der Suche nach genetischen Dispositionen, die für die individuell teils sehr unterschiedliche Empfänglichkeit für Alkoholfolgeschäden verantwortlich sein können. Auch dem Einfluss nicht alkoholischer Begleitstoffe in alkoholischen Getränken wird bei der Entstehung von Akoholfolgeerkrankungen nun immer mehr Beachtung geschenkt. Dabei
*II. Medizinische Universitätsklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. M. V. Singer), Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Universitätsklinikum Mannheim
sind – neben Schleimhautschäden und Motilitätsstörungen in Ösophagus und Magen sowie alkoholinduzierten entzündlich-fibrotischen Veränderungen von Pankreas und Leber – Tumorerkrankungen, wie beispielsweise das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, aufgrund ihrer hohen Mortalitätsrate von besonderem Interesse. Alkohol selbst ist kein Karzinogen, besitzt aber Eigenschaften, die die Entstehung von Tumoren begünstigen. Eine Metaanalyse der zurzeit verfügbaren epidemiologischen Daten von Longnecker und Enger (6) hinsichtlich der Auswirkung chronischen Alkoholkonsums auf die Entstehung von Krebserkrankungen im Ösophagus, Magen und Pankreas belegt eindeutig die Dosisabhängigkeit zwischen täglichem Alkoholkonsum und der Entstehung maligner Tumoren. Die letztlich nur für bestimmte Bevölkerungsgruppen zutreffende protektive Wirkung von moderatem Alkohol-
genuss (10–30 g Ethanol pro Tag) vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen gilt nicht für Verdauungstrakt, Pankreas und Leber. Jeglicher Alkoholkonsum, ob gering oder ausgeprägt, erhöht das Krebsrisiko, was zumindest für Karzinome des oberen Verdauungstrakts als gesichert gilt. Abhängig vom täglichen Konsum (1 Drink entspricht ca. 10 g Ethanol) steigt das Risiko auf bis zu 30 Prozent. Zu beachten ist, dass es keine Schwellendosis gibt, unter der kein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Krebs existiert.
Wirkungen von Ethanol auf den Ösophagus
Ösophagitis und Motilitätsstörungen Alkoholkonsum führt häufig zu Sodbrennen. Das gemeinsame Auftreten von gastroösphagealem Reflux und gestörter Ösophagusmotilität durch akute Alkoholeinwirkung kann die Entstehung von Schleimhautläsionen bedingen (Abbil-
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und einem gesteigerten Ri-
siko, an einer chronischen
Refluxösophagitis zu er-
kranken, nicht bestätigen
(22–24). Hier sind weitere
Studien notwendig.
Beim gesunden Menschen
führt die akute Verabrei-
chung von Ethanol zu einer
reversiblen Abnahme des
Drucks im unteren Öso-
phagussphinkter und zur
Hemmung der primären
Peristaltik, was eine ver-
minderte ösophageale
Clearance nach sich zieht
(7, 8). Da auch die intrave-
nöse Verabreichung von
Abbildung 1: Pathophysiologische Mechanismen der Wirkungen von akutem und chronischem Ethanolkonsum auf den Ösophagus. Mukosale Ethanoleinwirkung führt dosisabhängig zu Epithelschäden. Aufgrund der durch akuten Alkoholkonsum hervorgerufenen Motilitätsstörungen im unteren Drittel des Ösophagus sowie im unteren Ösophagussphinkter mit verminderter Clearance treten vermehrt Refluxe auf, die die Mukosaschäden potenzieren und möglicherweise zur Entstehung eines BarrettÖsophagus beitragen können. Somit entsteht ein Kreislauf, der nur durch Alkoholabstinenz zu unterbrechen ist. Das Ethanolabbauprodukt Azetaldehyd, teilweise durch die Mundbakterienflora gebildet, trägt zur Mukosaschädigung bei, ist aber v. a. ein potentes Karzinogen. Ausserdem spielen Karzinogene, die in alkoholischen Getränken enthalten sind, sowie Tabakrauch bei der Entstehung von Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus eine bedeutende Rolle.
Ethanol die Ösophagusmotilität beeinträchtigt, werden akute systemische Effekte (z.B. Beeinflussung des autonomen Nervensystems oder der «braingut axis») diskutiert (25, 26). Diese akuten Ethanoleffekte sind dosisabhängig ab einer Schwellendosis von 45 bis 60 g oder Blutal-
koholspiegeln von 70 bis
dung 1) (7–17). Ethanolkonzentrationen 90 mg/dl (11). Dagegen induziert chroni-
bis 5 Prozent (v/v) verursachen akut und scher Alkoholkonsum sekundäre Motili-
dosisabhängig Störungen des epithelia- tätsstörungen im distalen Ösophagus mit
len Ionentransports ohne histologische höheren Amplituden sowie verlängerten,
Veränderungen. Bei über 10 Prozent (v/v) simultanen oder zweigipfeligen Kontrak-
kommt es akut zum Schleimhautödem, tionen. Die Auswirkungen des chroni-
bei über 20 Prozent (v/v) wird die Schleim- schen Alkoholkonsums auf die Ösopha-
haut akut durch direkten Zelltod der Epi- gusmotilität sind den Effekten der akuten
thelzellen geschädigt (18–21). Dies kann Ethanolverabreichung demnach genau
zusätzlich durch Einwirkung von H+-Ionen entgegengesetzt.
potenziert werden (18, 19, 21).
Hinsichtlich der Verbindung eines chroni- Ösophaguskarzinom
schen Ethanolkonsums und der Entste- Zwischen 50 bis 75 Prozent aller Ösopha-
hung einer chronischen Ösophagitis sind guskarzinome bei Männern und Frauen
die epidemiologischen Daten jedoch wi- können auf Alkoholkonsum zurückge-
dersprüchlich. So konnten einige klini- führt werden (27). Ferner konnte eine Fall-
sche Studien bei Patienten mit Alkohol- kontrollstudie der International Agency
missbrauch eine Häufung chronischer of Research on Cancer (IARC) klar bele-
Ösophagitiden und/oder eines Barrett- gen, dass die Kombination von Alkohol
Ösophagus mit erhöhter Prävalenz ab- und Tabak einen multiplikativen Effekt
normaler histologischer Befunde in der auf die Entstehung von Ösophaguskarzi-
ösophagealen Mukosa belegen (16, 17). nomen hat (28). Ethanol besitzt mehrere
Andererseits konnten neuere Studien die Eigenschaften, die im Ösophagus zur Bil-
Korrelation zwischen Alkoholkonsum dung von Karzinomen beitragen können
(Abbildung 1). Einige Mechanismen der alkoholbedingten Karzinogenese beruhen auf der Wirkung von Ethanolmetaboliten wie Azetaldehyd. Azetaldehyd, der erste Metabolit von Ethanol, ist ein hochpotentes Karzinogen (29–31). Er wird einerseits durch Alkoholabbau mittels Alkoholdehydrogenase (ADH) im Gastrointestinaltrakt und in der Leber gebildet, andererseits entsteht er bei chronischem Alkoholkonsum vermehrt durch Enzyminduktion in der Leber mittels Aktivierung des mikrosomalen enzymatischen, oxidativen Systems (MEOS), zu dem unter anderem das alkoholabbauende Enzymzytochrom P450 2E1 gehört. Hinzu kommt, dass die im oberen Gastrointestinaltrakt befindliche Bakterienflora durch Ethanolabbau erheblich zur lokalen Akkumulation von Azetaldehyd beitragen kann (32, 33). Aus diesem Grund sind schlechter Zahnstatus beziehungsweise mangelnde Mundhygiene mit einem erhöhten Risiko für Karzinome des oberen Verdauungstrakts vergesellschaftet (34, 35). Azetaldehyd kann Punktmutationen verursachen oder kovalente Bindungen mit DNA eingehen und somit zur Karzinogenese führen (36–40). Ausserdem beeinträchtigt Azetaldehyd DNA-Reparaturvorgänge durch Hemmung von Reparaturenzymen (z.B. O6-Methylguanyltransferase) (41). Ferner erhärten sich Hinweise auf genetische Dispositionen für die Entwicklung von alkoholinduzierten Ösophaguskarzinomen. Alkoholiker, die homozygot für das ADH-1C*1-Allel sind, besitzen ein erhöhtes Risiko für Tumore im oberen Verdauungstrakt. Diese ADH-Isoform zeichnet sich hinsichtlich des Ethanolabbaus durch eine besonders hohe Enzymaktivität aus. Das erhöhte Karzinomrisiko bei diesen Patienten kann somit durch die gesteigerte Azetaldehydkonzentration im Speichel nach Alkoholkonsum erklärt werden (42). Eine weitere Rolle bei der alkoholinduzierten Karzinogenese im Ösophagus spielen direkte Karzinogene (z.B. Nitrosamine und polyzyklische Kohlenwasserstoffe) (Abbildung 1), die als Begleitstoffe in alkoholischen Getränken gefunden werden (38, 43, 44).
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Unabhängig von der geografischen Herkunft der untersuchten Populationen und trotz teilweise grosser Unterschiede in der Art der untersuchten alkoholischen Getränke existiert eine signifikante dosisabhängige Beziehung zwischen täglichem Alkoholkonsum und dem Risiko der Entstehung von Ösophaguskarzinomen (45–49). Zudem zeigten einige Studien ein erhöhtes Risiko durch mittels Destillation gewonnene Alkoholika im Vergleich zum Konsum gleicher Mengen Alkohol in durch Vergärung hergestellten alkoholischen Getränken (49, 50).
Ethanolwirkungen auf den Magen
Magensäuresekretion und Gastritis Die Wirkung von Ethanol allein auf die Magensäuresekretion ist dosisabhängig. Ethanollösungen bis 4 Prozent (v/v) haben einen geringen stimulierenden Effekt auf die Säuresekretion (51). Höher konzentrierte reine Ethanollösungen (bis zu 40% v/v) besitzen entweder keinen oder nur einen leichten hemmenden Effekt. Im Gegensatz zu reinen Ethanollösungen sind durch Vergärung hergestellte alkoholische Getränke (wie Bier oder Wein) starke Magensäure- und Gastrinstimulatoren (51–53). Höherprozentige Alkoholika hingegen, wie zum Beispiel Whisky (40% v/v) oder Cognac (40% v/v), stimulieren weder die Magensäuresekretion noch die Gastrinfreisetzung (51). Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten zeigen, dass es sich bei den nicht alkoholischen magensäurestimulierenden Inhaltsstoffen um die Dicarboxylsäuren Bernsteinsäure und Maleinsäure handelt, die in Vergärungsalkoholika enthalten sind, jedoch in Destillationsalkoholika durch den Herstellungsprozess entfernt werden (54). Die pathophysiologischen Mechanismen der Magenmukosaschädigung durch reinen Ethanol sowie alkoholische Getränke sind noch nicht völlig aufgedeckt (Abbildung 2). Im Tiermodell führt Ethanol ab einer Schwellendosis zwischen 4 und 8 Prozent (v/v) dosisabhängig zu Schleimhautschäden und -ulzerationen (55, 56). Dies ist auf eine Schwächung der Mukosabarriere durch Ethanol und daraus folgende Rediffusion von H+-Ionen in die Mukosa zurückzuführen. Darüber hinaus
bewirkt Ethanol als proinflammatorische Substanz ab 10 Prozent (v/v) eine dosisabhängige Granulozyteninfiltration in der Schleimhaut (57). In hohen Konzentrationen zerstört Ethanol die Magenschleimhaut unabhängig von der begleitenden Inflammation durch Verringerung der mukosalen Mikrozirkulation und direkte Schädigung von Blutgefässen (58). Dabei spielen Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF-)α bei der alkoholinduzierten Epithelzellschädigung (59) sowie Endothelin bei den mukosalen Mikrozirkulationsstörungen eine wichtige Rolle (60–63). Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten zeigen, dass auch niedrigprozentige Ethanollösungen (4– 40% v/v) dosisabhängig beim Gesunden eine akute hämorrhagische Gastritis hervorrufen können (64). Interessanterweise führten die alkoholischen Getränke (Bier, Wein, Whisky) zu geringeren Mukosaschäden als die vergleichbaren Ethanollösungen. Während die durch Bier und Wein verursachten Läsionen deutlich geringer als die der entsprechenden Ethanollösungen waren, konnten die durch Whisky sowie Ethanollösungen über 10 Prozent (v/v) verursachten Hämorrhagien noch 24 Stunden später nachgewiesen werden. Möglicherweise ist die geringere Ausprägung mukosaler Läsionen durch Alkoholika auf protektive nicht alkoholische Substanzen in diesen Getränken zurückzuführen (64). Die mukosaschädigende Wirkung von Ethanol kann durch den häufig kombinierten Gebrauch von nichtsteroidalen Antiphlogistika potenziert werden, da beispielsweise Acetylsalicylsäure sowie Ethanol (über 8% v/v) die Mukosabarriere des Magens angreifen (55, 56). Es existieren jedoch keine endoskopischen, histologischen oder epidemiologischen Studien, die eine erhöhte Inzidenz einer chronischen atrophischen Gastritis bei chronischem moderatem Alkoholkonsum oder schwerem Alkoholmissbrauch im Vergleich zur Normalbevölkerung belegen (65–71). Dagegen scheint eher das Vorliegen einer Helicobacterpylori-Infektion bei Alkoholikern für gehäuft auftretende chronische Gastritiden und Ulcera ventriculi et duodeni verantwortlich zu sein (65, 70).
Magenmotilität Akuter Alkoholkonsum hemmt die Magenentleerung von flüssigen und festen Mahlzeiten unabhängig vom Kaloriengehalt der Mahlzeit (Abbildung 2). Durch Vergärung hergestellte Alkoholika besitzen eine stärker inhibierende Wirkung als die entsprechenden Alkohollösungen oder Destillationsalkoholika (72). Noch unbekannte nicht alkoholische Begleitstoffe scheinen die Magenentleerung zusätzlich zum Alkohol zu hemmen. Interessanterweise konnten Franke et al. (73) zeigen, dass die Magenentleerung nicht durch ethanolhaltige Getränke, wie zum Beispiel Digestifs, stimuliert wird, sondern am ehesten durch postprandiales Gehen. Weiterer Forschungsbedarf besteht vor allem hinsichtlich der Wirkungen und Mechanismen appetitanregender beziehungsweise -dämpfender Substanzen in Aperitifs und Digestifs sowie der Auswirkung chronischen Alkoholkonsums.
Magenkarzinom Trotz der klaren Verbindung zwischen chronischem Alkoholkonsum und dem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome des Ösophagus scheint kein gesteigertes Risiko für die Entstehung von Magenkarzinomen zu bestehen (74). Dies gilt auch für starken chronischen Alkoholkonsum (über 200 g/Tag). Auch die Art der konsumierten Alkoholika, gleich ob Bier, Wein oder Spirituosen, scheint keinen Effekt auf eine mögliche Risikoerhöhung für Magenkrebs zu besitzen (27, 75–79).
Ethanolwirkungen auf den Dünndarm
Mukosaschädigung und Permeabilitätserhöhung In unterschiedlichen Tiermodellen führt die akute orale oder enterale Verabreichung von Alkohollösungen dosisabhängig zu Mukosaschäden im oberen Dünndarm bis zur Exfoliation der Zottenspitzen und Hämorrhagien. Mikroskopisch findet sich ein epitheliales Ödem mit Zerstörung intraepithelialer Tight Junctions (80). Hierfür ist eine Stase in der kapillären und lymphatischen Mikrozirkulation mit verstärktem transkapillärem
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Flüssigkeitsaustritt verantwortlich. Für die initiale Membranschädigung, die zur erhöhten Permeabilität des Dünndarmepithels sowie der kapillären Mikrozirkulation führt, wird eine durch Alkohol induzierte lokale Einwanderung neutrophiler Granulozyten und Mastzellen mit Freisetzung toxischer Metabolite, wie Histamin, Leukotriene und reaktiver Sauerstoffspezies, verantwortlich gemacht (81, 82). Die gesteigerte Durchlässigkeit der Dünndarmschleimhaut für grossmolekulare Substanzen begründet die bei Alkoholikern häufig nachweisbare Endotoxinämie, da zusätzlich häufig eine bakterielle Fehlbesiedlung im oberen Dünndarm vorliegt. Zahlreiche experimentelle und klinische Daten zeigen, dass eine gesteigerte Aufnahme bakterieller Toxine, vor allem Endotoxin, für alkoholinduzierte Schäden der Leber und anderer Organe eine wesentliche Rolle spielt. Deutlich erhöhte Endotoxinkonzentrationen im peripher venösen Blut finden sich regelmässig bereits bei Patienten mit Alkoholfettleber oder Alkoholhepatitis (83).
Alkoholinduzierte Veränderungen der Darmmotilität Alkoholexzess hat bei Gesunden häufig Übelkeit und Durchfall zur Folge. Chronische Alkoholiker klagen gehäuft über Durchfall (84, 85). Bei der Entstehung der durch akuten und chronischen Konsum von Alkohol beziehungsweise alkoholischen Getränken hervorgerufenen Symptome spielen Störungen der intestinalen Motilität eine wichtige Rolle. Diese durch Alkohol induzierten Störungen werden mutmasslich durch eine Kombination lokal-topischer (z.B. Schleimhautläsionen, Mikrozirkulations-, Resorptionsoder Sekretionsstörungen, etc.) sowie zentral-systemischer Ethanolwirkungen (z.B. cholinerge Stimulation, Sekretionsveränderungen von gastrointestinalen Hormonen, etc.) hervorgerufen. Im Duodenum, Jejunum und Ileum bewirkt akute Alkoholgabe eine Zunahme propagierter phasischer Kontraktionen. Topische Wirkmechanismen spielen hierbei wahrscheinlich eine grössere Rolle, da diese Effekte auch nach intravenöser Ethanolgabe beobachtet werden, sobald
Alkohol im Darmlumen nachweisbar ist ämie und Fettleber spielt, ist bislang un-
(86). Sämtliche dokumentierten Wirkun- geklärt.
gen nach akuter und chronischer Alko- Akute Alkoholzufuhr führt ab zirka 2 Pro-
holgabe sind komplett reversibel.
zent (v/v) zu einer Absorptionshemmung
verschiedener Aminosäuren, vermutlich
Alkoholinduzierte Störungen der
aufgrund einer Hemmung des aktiven
Absorption und des Stoffwechsels
Transports. Ausserdem beeinflusst die
von Nahrungsbestandteilen
chronische Alkoholaufnahme im Tiermo-
(Kohlenhydrate, Aminosäuren, Proteine, dell den Glutaminstoffwechsel im Dünn-
Lipide, Vitamine, Elektrolyte, Wasser)
darm und führt zu gesteigerter Ammoni-
Luminale Alkoholexposition hemmt den akproduktion (90). Es wird davon
Glukosetransport sowohl in vitro als auch ausgegangen, dass der Glutaminabbau
in vivo. Chronischer Alkoholabusus ver- im Dünndarm etwa 50 bis 70 Prozent der
mindert die Laktaseaktivität und ver- Ammoniakbelastung der Pfortader aus-
stärkt somit die Neigung zur Laktoseinto- macht.
leranz. Ausserdem reduziert chronischer Alkohol hemmt den aktiven Transport
Alkoholkonsum die Aktivität der Saccha- niedriger Folsäurekonzentrationen, hat
ridase. Akuter Alkoholkonsum bei gesun- jedoch keinen Einfluss auf die passive Ab-
den Probanden sowie chronischer sorption bei höherer Folatzufuhr. Dage-
Alkoholabusus führen zu einer Aktivitäts- gen hemmt Alkohol die Absorption von
abnahme mehrerer Enzy-
me der Glykolyse in der
Dünndarmmukosa.
Aufnahme von Alkohol-
mengen über 1g/kg Kör-
pergewicht führt zu einer
Hemmung der Lipidab-
sorption (87). Dagegen be-
wirken akuter und chroni-
scher Alkoholkonsum eine
Steigerung der intestina-
len Triglyzerid- und Chole-
sterinsynthese. Parallel
hierzu kommt es zu einer
Induktion des an der Fett-
säureveresterung beteilig-
ten Enzymsystems (88). So-
wohl akuter als auch
chronischer Konsum grös-
serer Alkoholdosen (2–3
g/kg Körpergewicht) stei-
gert den Lymphfluss und
die Aufnahme von Triglyzeriden, Cholesterin, Phospholipiden und Transportproteinen in die Lymphe. Dieser Effekt wird nicht bei niedrigeren Alkoholdosen (bis 0,75 g/kg) beobachtet (89). Ob die gesteigerte intestinale Lipidsynthese eine quantitative Rolle in der Pathophysiologie der alkoholinduzierten Hyperlipid-
Abbildung 2: Pathophysiologie der akuten und chronischen Wirkungen von Ethanol auf den Magen. Direkte Ethanoleinwirkung auf die Magenmukosa führt dosisabhängig zu einer Schwächung der Mukosabarriere. Einerseits werden durch die Azidifikation direkt Epithelzellen geschädigt, andererseits führt dieser Prozess zur Entstehung von oxidativem Stress sowie zur Infiltration von Leukozyten mit nachfolgender Entzündungsreaktion und zelltoxischer Zytokinausschüttung (z.B. TNF-α). Ausserdem werden vasokonstriktive Mediatoren (z.B. Endothelin) freigesetzt, welche neben einer direkten Schädigung der Blutgefässe zu einer Verminderung der mikrozirkulatorischen Blutversorgung führen und somit die Mukosaschädigung verstärken. Ferner können durch diese Prozesse auch intramurale Nervenfasern geschädigt werden, was zu Motilitätsveränderungen führen kann. Im Tiermodell zeigten sich zudem Hinweise auf eine direkte Stimulation von inhibitorischen Fasern des N. vagus sowie CCKRezeptoren als Grund für die hemmende Wirkung von Ethanol auf die Magenmotilität.
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Abbildung 3: Pathophysiologisches Konzept der chronischen alkoholinduzierten Pankreatitis. Akuter und hauptsächlich chronischer Alkoholkonsum führt intrapankreatisch zur Entstehung von toxischen Substanzen (z.B. Azetaldehyd, FAEE) und verursacht mit Unterstützung von weiteren pathogenetischen Faktoren (Gangobstruktionen, genetische Prädispositionen, Hyperstimulation) eine frühzeitige intrapankreatische Enzymaktivierung, gefolgt von Leukozyteninfiltration, Bildung von oxidativem Stress, Zytokinausschüttung, Verminderung der Mikrozirkulation, Inflammation und nekrotischem bzw. apoptotischem Parenchymzelluntergang. Diese Prozesse laufen in rezidivierenden Schüben ab und bewirken v.a. in Kombination mit fortgesetztem Alkoholkonsum die Aktivierung von pankreatischen Sternzellen, welche über vermehrte Bindegewebsablagerung eine Fibrosierung des Pankreas verursachen.
Thiamin (Vitamin B1); auch die Aufnahme von Vitamin B12 wird durch chronischen Alkoholabusus gehemmt. Niedrige Vitamin-C-Serumwerte bei chronischem Alkoholabusus sind am ehesten auf eine Mangelernährung und erhöhten Verbrauch zurückzuführen (87). Nach bisher vorliegenden Erkenntnissen hat Alkohol dagegen keinen Einfluss auf die Absorption fettlöslicher Vitamine beim Menschen, ebenso wenig auf die jejunale Absorption von Wasser, Natrium, Kalzium oder Magnesium nach akuter Alkoholgabe zwischen 2 und 10 Prozent (v/v). Bei chronischem Alkoholkonsum findet sich dagegen eine deutliche Hemmung der Absorption von Wasser und Natrium (84, 88).
Wirkungen von Alkohol auf Kolon und Rektum
Da Ethanol vollständig im oberen Gastrointestinaltrakt absorbiert wird, entsprechen die intraluminalen Ethanolspiegel denen des Blutalkoholspiegels (30). Ethanol wird im Dickdarm hauptsächlich durch Darmbakterien mittels Alkohol-
dehydrogenase zu Azetaldehyd verstoffwechselt. Dieser Abbauweg kann eine beachtliche Kapazität erreichen. Ein Teil des entstehenden Azetaldehyds wird durch die Aldehyddehydrogenase in der Kolonmukosa oder durch bakterielle Aldehyddehydrogenasen weiter zu Azetat abgebaut. Jedoch kommt es durch die relativ niedrige Aktivität der Aldehyddehydrogenasen in der Kolonmukosa und in den Bakterien zur Akkumulation von Azetaldehyd im Dickdarm, was bei Alkoholoxidation zu höheren intracolonischen Azetaldehydkonzentrationen als in der Leber führen kann (30). Ein Teil des Azetaldehyds wird nach Absorption in der Leber metabolisiert und kann zur Entstehung alkoholinduzierter Leberschäden beitragen. Ausserdem können hohe Azetaldehydkonzentrationen im Dickdarm zu Mukosaschädigungen beitragen (30). Zudem werden Azetaldehyd-Störungen der Epithelregeneration und Induktionen der Zellproliferation zugeschrieben, was zur Risikosteigerung für die Entstehung kolorektaler Neoplasien bei chronischem Alkoholabusus beiträgt.
Ethanol und Pankreas
Sekretorische Veränderungen und alkoholische Pankreatitis Akute, oral oder intragastral verabreichte Ethanollösungen bewirken beim Gesunden eine geringe Stimulation der pankreatischen Bikarbonat- und Enzymsekretion (91). Dagegen führt eine intravenöse Verabreichung zum Rückgang der basalen oder hormonell stimulierten Pankreassekretion (92–95). Intraduodenale beziehungsweise intrajejunale Instillation von Ethanol beeinflusst die Sekretion dagegen nicht (95–98). Da Magensäure allein die Pankreassekretion anregt, wird angenommen, dass die gesteigerte Magensäuresekretion durch Ethanol bei diesem Stimulationsmechanismus eine Rolle spielt (92). Durch Vergärung hergestellte Alkoholika haben dabei eine deutlich stärker stimulierende Wirkung auf die exokrine Pankreassekretion als Ethanollösungen in vergleichbarer Konzentration oder Destillationsalkoholika (98). Dieser Mechanismus ist wahrscheinlich auf eine gesteigerte Magensäure-, CCK- und Gastrinfreisetzung durch nicht alkoholische Substanzen zurückzuführen, da vergorene Glukose dieselben Effekte hervorruft (98). Im Gegensatz zu akuter Ethanolverabreichung bewirkt chronischer Alkoholkonsum eine Steigerung der Proteinsekretion im Pankreassekret (99–103). Dagegen ist der Bikarbonatgehalt im Pankreassaft alkoholischer Patienten geringer als bei Nichtalkoholikern (102, 103). Die gesteigerte Viskosität sowie die erhöhte Präzipitationsgefahr von Proteinen kann über Mikroverkalkungen zu Gangobstruktionen führen und schliesslich zur Entstehung einer chronischen alkoholischen Pankreatitis beitragen (104, 105). Ferner verschiebt sich das Verhältnis von Trypsin zu Trypsininhibitor, was zu einer frühzeitigen Enzymaktivierung und somit zu einer alkoholischen Pankreatitis führen kann (Abbildung 3) (106). Die alkoholische Pankreatitis ist ein chronischer nekroinflammatorischer und autodigestiver Prozess der Bauchspeicheldrüse, der zur Fibrose und Atrophie des Organs führt. Da nur etwa 5 bis 10 Prozent der Patienten mit ausgeprägtem chroni-
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schem Alkoholkonsum
eine Schädigung des Pan-
kreas aufweisen, kann die
Entstehung einer alkoholi-
schen Pankreatitis nicht
auf den Alkoholkonsum al-
lein zurückzuführen sein
(107). Genetische wie auch
Umweltfaktoren werden
diskutiert (108, 109). Die
Pathogenese ist multifak-
toriell. Die Azinuszellen des
Pankreas spielen bei der Pathogenese eine äusserst wichtige Rolle. Azinuszellen verstoffwechseln Ethanol zu zelltoxischem Azetaldehyd und Fettsäureethylestern (FAEE), wobei zusätz-
Abbildung 4: Ethanolinduzierte Leberschäden. Chronische Alkoholschädigung der Leber bewirkt eine makrovesikuläre Akkumulation von Fett in den Hepatozyten. Die zuvor ruhenden Vitamin A-speichernden HSC werden aktiviert, z.B. durch eine parakrine Stimulation von aktivierten Kupffer-Zellen/Makrophagen. Sie verwandeln sich in myofibroblastenartige Zellen, die exzessive Mengen an ECM, hauptsächlich fibrilläres Kollgen, im disséschen Raum produzieren. Dies führt zu einer Defenestrierung des sinusoidalen Endothels und der Bildung von Basalmembranen. Ausserdem trägt ROS-induzierter Zelltod von Hepatozyten zur HSC-Aktivierung bei. HSC proliferieren und wandern hin zu den Orten der hepatozellulären Schädigung. Die letzendlich resultierende ethanolinduzierte Leberzirrhose weist eine meist mikronoduläre Regeneration von Hepatozyten als Teil des komplett irregulären und irreversiblen Umbaus der Leber auf. ECM, extrazelluläre Matrix; HSC, hepatische Sternzellen.
lich oxidativer Stress ent-
steht. Diese Vorgänge be-
günstigen eine frühzeitige intraazinäre boliten, sowie oxidativer Stress zur Akti- und der regionalen Herkunft, aber nicht
Aktivierung von Verdauungsenzymen, vierung von pankreatischen Sternzellen, von der Ätiologie der Pankreatitis abhän-
was zur Autodigestion, Inflammation und die (wie in der Leber) hauptsächlich für gig (131). Neuere Studien zeigen zudem
Nekrose des Organs führt (110). Eine Rei- die Fibrosierung des Organs verantwort- einen deutlichen Synergismus von Tabak-
he von tierexperimentellen Studien hat lich gemacht werden (114, 126–129). Hin- konsum und chronisch alkoholischer Pan-
gezeigt, dass akute und vor allem chroni- sichtlich einer genetischen Disposition kreatitis hinsichtlich der Entstehung ei-
sche Ethanolverabreichung die Bauch- für die Entstehung einer alkoholischen nes Karzinoms (133–135). Somit muss die
speicheldrüse für andere Noxen, wie bei- Pankreatitis sind bislang einige Kandida- alkoholische chronische Pankreatitis als
spielsweise das sekretionsinduzierende tengene untersucht worden. Bei Vorlie- Präkanzerose betrachtet werden.
Hormon CCK oder Endotoxin, empfäng- gen von Mutationen des Pancreatic Selich macht und zur Pankreatitis führt cretory Trypsin Inhibitors/Serine Protease Ethanolschäden an der Leber
(111–115). Ferner führt chronischer Etha- Inhibitors, Kazal Typ 1 (PSTI/SPINK 1) und Alkoholische Steatose und Steato-
nolkonsum im Pankreas zu Mikrozirkulati- zusätzlichem Alkoholkonsum scheint ein hepatitis
onsstörungen (116, 117) und zu gestei- bis zu dreifach erhöhtes Risiko für eine al- Alkoholmissbrauch ist für mehr als die Hälf-
gerter Permeabilität der Gangepithelien koholische Pankreatitis zu existieren (98, te der Prävalenz der Leberfibrose bezie-
(118, 119).
119–121).
hungsweise -zirrhose in der westlichen
Eine weitere wichtige Rolle bei der Ent-
Welt verantwortlich (136). Die Fibrosierung
stehung sowie der Aufrechterhaltung der Pankreaskarzinom
der Leber ist ein Wundheilungsprozess als
alkoholischen Pankreatitis spielen zudem Es besteht zwar keine direkte, jedoch eine Folge einer anhaltenden hepatozellulären
Immunmechanismen. Einerseits trägt die indirekte Verbindung zwischen chroni- Schädigung. Bis zur Manifestation des
inflammatorische Infiltration von Immun- schem Alkoholkonsum und der Entste- Endstadiums der chronisch alkoholischen
zellen mit einhergehender zelltoxischer hung eines Pankreaskarzinoms, denn Pa- Lebererkrankung durchläuft die Leber
Zytokinproduktion (z.B. TNF-α, Interleu- tienten mit einer alkoholinduzierten verschiedene reversible Phasen der
kin 1 und 6) im Pankreas zum Gewebe- chronischen Pankreatitis weisen eine si- Lebererkrankung: alkoholbedingte Fett-
untergang bei (112, 114, 120–122), ande- gnifikant gesteigerte Inzidenz für Pan- leber – Steatohepatitis – perisinusoida-
rerseits weisen Patienten mit chronischer kreaskarzinome auf (130–132). Das ku- le/diffuse/brückenbildende Fibrose – Zir-
alkoholischer Pankreatitis Zeichen der mulative Risiko für das Auftreten eines rhose (Abbildung 4). Alle Stadien vor der
systemischen Immunsystemaktivierung Pankreaskarzinoms beträgt 1,8 Prozent Zirrhose sind potenziell reversibel.
auf (123–125). Ferner führen die entzünd- 10 Jahre nach Diagnostizierung einer Die Mechanismen, durch die Ethanol eine
lichen Vorgänge im Pankreas, die ver- chronischen Pankreatitis beziehungswei- Verfettung der Leber verursacht, sind
mehrte Produktion von fibrogenen Zyto- se 4 Prozent nach 20 Jahren im Vergleich noch nicht vollständig aufgeklärt. Etha-
kinen (z.B. Transforming Growth Factor zur Normalbevölkerung. Dieses erhöhte nol interferiert jedoch zu einem viel stär-
[TGF-β]), durch Ethanol und seine Meta- Risiko ist vom Geschlecht des Patienten keren Masse mit dem Fettstoffwechsel als
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zuvor bekannt. Bekannt ist, dass der Ethanolmetabolismus das intramitochondriale Redoxpotenzial mittels Produktion von NADH durch die Alkoholdehydrogenase verändert. Ausserdem verursacht der Ethanolabbau oxidativen Stress (137–140), der die β-Oxidation von Fettsäuren sowie die Aktivität des Zitratzyklus beeinträchtigt, was in einer Erhöhung von intrazellulären freien Fettsäuren, Anhäufung von Triglyzeriden sowie verstärkter Bildung und Sekretion von «very low density»-Lipoproteinen (VLDL) resultiert (141, 142). Ethanol verstärkt ferner die Produktion von Fettsäuren durch die Hochregulation fettbildender Enzyme, wie die hepatische L-αGlycerophosphatacyltransferase oder die Fettsäuresynthase. Zudem inhibiert Ethanol den endogenen Fettsäurerezeptor und Transkriptionsfaktor «peroxisome proliferator-activated receptor»-(PPAR-)α, der eine zentrale Rolle beim Fettsäureabbau spielt (141, 142). Neben der hepatischen Akkumulation von freien Fettsäuren und Triglyzeriden bewirkt chronischer Ethanolkonsum eine vermehrte Sekretion von Fetten und VLDL aus der Leber ins Blut, was zu erhöhten Lipidspiegeln im Plasma führt. Eine alkoholische Fettleber kann sich nach Beendigung des Alkoholkonsums wieder zurückbilden. Dieser Prozess dauert etwa drei bis vier Wochen (143). Wird der Alkoholkonsum jedoch weiter fortgesetzt, kann sich aus der alkoholischen Steatose eine alkoholische Steatohepatitis entwickeln. Die Steatohepatitis ist das zweite Stadium in der Kaskade alkoholbedingter Lebererkrankungen, die zur Leberfibrose führt. Histomorphologisch ist dieses Stadium nicht von einer nicht alkoholischen Steatohepatitis (NASH) unterscheidbar; eine Diagnose kann nur bei Vorliegen von klinischen Hinweisen auf einen Alkoholabusus gestellt werden (143). Persistierender Alkoholkonsum führt über verschiedene Mechanismen zur Entstehung einer Hepatitis, darunter eine schrittweise Rekrutierung und Aktivierung inflammatorischer Zellen. Die Progression, bei der aus der harmlos erscheinenden Steatose eine schwerwiegendere Leberschädi-
gung aufgrund von Entzündungsvorgängen hervorgeht, wird durch die sogenannte «Zwei Treffer»-(«two hit»-)Hypothese erklärt (144–148). Der «erste Treffer» ist auf die oben erwähnten schädlichen Effekte des Ethanols einschliesslich der Anhäufung von Fett und der verstärkten Entstehung von oxidativem Stress zurückzuführen. Hepatozyten durchlaufen entweder einen programmierten Zelltod (Apoptose) oder passen sich den Noxen durch Hochregulation von Überlebensmechanismen (z.B. von antioxidativen Enzymen oder antiapoptotischen Signalen) an. Eine weitere alkoholbedingte Schwächung der verbleibenden, vorgeschädigten Hepatozyten stellt den «zweiten Treffer» dar, der aufgrund des Verlusts von Adenosintriphosphat (ATP) zu einem nekrotischen Zelluntergang und damit zu verstärkter Inflammation der Leber führt (144, 145). Ein wichtiger Aspekt bei der alkoholischen Lebererkrankung ist die verstärkte Entzündungsreaktion von Kupffer-Zellen und anderen immunkompetenten Zellen (Makrophagen, Neutrophile, Lymphozyten) aufgrund eines erhöhten Plasmaspiegels von alkoholinduziertem, aus dem Darm stammendem Endotoxin.
Alkoholinduzierte Leberfibrose, Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom Obwohl die meisten Mechanismen der Fibrosierung unabhängig vom Ursprung der Leberschädigung sind, weist die alkoholbedingte Leberfibrose mehrere Besonderheiten auf (149, 150). Die oben genannte Entzündungsreaktion bewirkt eine verstärkte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sowie zelltoxischer oder fibrogener Zytokine (z.B. TNF-α bzw. TGFβ1), die zusammen für den gesteigerten hepatozellulären Zelluntergang und die Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSC, Ito-Zellen, fettspeichernde perisinusoidale Zellen), des hauptsächlichen fibrogenen Zelltyps bei der Leberfibrosierung, verantwortlich sind (149, 150). HSC verwandeln sich von ruhenden, Vitamin A speichernden Zellen in myofibroblastenähnliche, kollagenproduzierende Zellen. Die HSC-Aktivierung stellt einen komple-
xen Prozess mit vielen unterschiedlichen Mediatoren und Zelltypen dar, die die HSC in parakriner Weise stimulieren. Zusätzlich tragen aktivierte HSC selbst durch autokrine Stimulierung zur Aktivierung von noch ruhenden HSC in ihrer Umgebung bei. Weitere ethanolspezifische Mechanismen bei der Leberfibrogenese werden durch den Ethanolabbau induziert. Dieser verursacht eine Hypoxie in den perizentralen Regionen der Leberläppchen, was zur primären hepatozellulären Schädigung in diesen Regionen führt. Dies ist konträr zu anderen Arten der Leberschädigungen, die meist in den periportalen Bereichen beginnen. Ausserdem verstärken Ethanolmetabolite (Azetaldehyd, Aldehyd-Protein-Addukte oder Lipidoxidationsprodukte) direkt die HSC-Aktivierung und damit die Produktion extrazellulärer überwiegend kollagenhaltiger Matrix (ECM), die im Lebergewebe abgelagert wird, was zur Leberfibrose führt (149, 150). Die Leberfibrose umfasst komplexe Veränderungen beim hepatischen ECM-Umsatz auf transkriptioneller und translationeller Ebene. Die Fibrosierung der Leber ist keine lineare einseitige Anhäufung von Narbengewebe, sondern ein dynamischer Prozess von Akkumulation und Abbau von ECM mit einem Nettozuwachs an fibrillärem Bindegewebe. Wenn die chronische Noxe rechtzeitig gestoppt beziehungsweise beseitigt wird, kann sich eine Leberfibrose zurückbilden. Die aktive Proteolyse der angehäuften ECM sowie die Apoptose aktivierter HSC sind die Hauptmechanismen der Fibroserückbildung und auch die Hauptarbeitsgebiete der Fibrosetherapieforschung. Falls die Zufuhr leberschädigender Noxen wie Ethanol nicht rechtzeitig beendet wird, wird die Leber zirrhotisch. Die Leberzirrhose umfasst eine irreversible Umformung der normalen Leberarchitektur einschliesslich Fibrosierung, Abnahme des Gesamtgefässquerschnitts sowie irregulärer knotiger Regeneration des Leberparenchyms. Die alkoholische Leberzirrhose ist meist mikronodulär aufgrund des inhibitorischen Effekts von Ethanol auf die Hepatozytenproliferation (149, 150). Die Zerstörung der regulären
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Leberarchitektur bedingt letztendlich die klinischen Folgen der Leberzirrhose. Der Verlust von funktionellem Leberparenchym führt zu einer verminderten Entgiftung von zum Beispiel Ammoniak, Azetaldehyd oder Ethanol selbst, sowie zur geringeren hepatischen Produktion von Gerinnungsfaktoren oder Albumin. Die Leberfibrose mit Entstehung von Basalmembranen, Bindegewebssepten und Verlust der sinusoidalen Fenestrierung trägt signifikant zu diesen klinischen Konsequenzen der alkoholischen Lebererkrankung bei. Der portale Hochdruck als weitere wichtige Ursache klinischer Komplikationen, wie der Entstehung von Ösophagusvarizen mit der Gefahr der lebensbedrohlichen Blutung, ist auf irreversible Veränderungen in der hepatischen Mikrozirkulation zurückzuführen. Ferner bedingt das chronisch-entzündliche Milieu der alkoholischen Leberzirrhose zusammen mit der hepatozellulären Hyperregeneration ein erhöhtes Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom. Auch heute noch ist die Alkoholabstinenz die einzig effektive Massnahme zur Vermeidung einer manifesten alkoholischen Leberzirrhose (149, 150).
Schlussfolgerung und zukünftige Forschung
Ethanol hat vielfache unterschiedliche akute und chronische Wirkungen auf den oberen Gastrointestinaltrakt und das Pankreas. Die meisten Effekte sind dosisabhängig und reversibel, wie beispielsweise die Motilitätsveränderungen oder Schleimhautläsionen von Ösophagus, Magen und Dünndarm oder eine hepatische Steatose. Diese können jedoch bei stärkerem und längerfristigem Ethanolkonsum zu einer deutlichen Morbiditätssteigerung führen. Am gravierendsten hinsichtlich der alkoholinduzierten Organschäden sind sicherlich die Leberzirrhose sowie das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus oder die chronisch alkoholische Pankreatitis. Zu beachten ist, dass es keine konsumierte Alkoholmenge gibt, die keine Auswirkungen auf diese Organe besitzt. Bei diesen Organen existieren, anders als beim kardiovaskulären System, keine gesundheitsförderlichen moderaten Alkoholmengen. Zukünftige epidemiologische, klinische wie auch experimentelle Studien werden zu analysieren haben, welche Faktoren der unterschiedlichen individuellen Empfänglich-
keit zugrunde liegen und welche weiteren molekularen Mechanismen auf zellulärer Ebene für alkoholinduzierte Organschäden verantwortlich sind. Da etliche Wirkungen von alkoholischen Getränken auf nicht alkoholische Begleitstoffe zurückzuführen sind, besteht auf diesem Gebiet ebenfalls noch erheblicher Forschungsbedarf.
Danksagung Sören Volker Siegmund wird unterstützt durch einen Einzelantrag der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG SI1366/1-1).
Korrespondenzadresse: Dr. med. Sören Volker Siegmund II. Medizinische Universitätsklinik (Gastroenterologie/Hepatologie/Infektionskrankheiten), Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg Universitätsklinikum Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1–3 D-68135 Mannheim Tel. 0049-621-383 32 84 Fax 0049 621-383 38 05 E-Mail: soeren.siegmund@med.ma.uni-heidelberg.de
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Alkoholinduzierte Organschäden des Gastrointestinaltrakts
Literaturliste
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