Transkript
SCHWERPUNKT
Mammakarzinom bei älteren Patientinnen
Welche Eingriffe sind ab zirka 65. Lebensjahr sinnvoll?
Patientinnen über 65 Jahre mit Mammakarzinom machen nahezu die Hälfte der Frauen mit dieser Erkrankung aus. Die in den letzten zehn Jahren rasant angestiegene Lebenserwartung und die verbesserte medizinische Versorgung im Alter bedürfen einer besonderen Betrachtung dieser Patientinnen hinsichtlich Diagnostik und Therapie – bei gleichzeitig dürftiger evidenzbasierter Datenlage in dieser Patientinnengruppe.
ANDREAS GÜNTHERT
Grundsätzlich ist das Mammakarzinom der Frau nach etwa dem 65. Lebensjahr kein anderes als das der jüngeren Frau; bei vergleichbarem Gesundheitsstatus besteht meist kein Grund für eine modifizierte diagnostische oder therapeutische Vorgehensweise. Dennoch können, insbesondere bei der Entscheidung zur Notwendigkeit einer axillären Lymphadenektomie, über eine Radiotherapie sowie darüber, ob und welche Chemotherapie erfolgen soll, im Einzelfall berechtigte Unterschiede im Vergleich zu jüngeren Frauen bestehen. Diese Entscheidungen müssen individuell, sorgfältig und interdisziplinär betrachtet und den Bedürfnissen der Patientin angepasst werden.
Grundlegende Problematik
Das Mammakarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung der Frau in den Industrienationen, wobei das zunehmende Alter der wesentliche Risikofaktor für die Inzidenz dieser Erkrankung ist. Etwa 50% aller Mammakarzinome treten bei Frauen ab 65 Jahren, mehr als 30% treten ab dem 70. Lebensjahr auf (1). Es gibt keine Definition für die «ältere Patientin», in klinischen Studien und Subanalysen werden hier meistens Frauen ab 65 oder 70 Jahren berücksichtigt. Die mittlere Lebenserwartung der Frauen in der Schweiz beträgt inzwischen etwa 84 Jahre. Die Therapie bei diesen älteren Patientinnen weicht oft vom Management jüngerer Patientinnen ab (2, 3). Das Vorgehen hängt von Faktoren wie Komorbiditäten, vermeintlich mangelnder Compliance, erhöhter Toxizität, aber auch teilweise von unsicheren ärztlichen Therapieentscheidungen ab. Evidenzbasierte Daten zur Therapie des Mammakarzinoms bei älteren Frauen sind trotz der hohen Inzidenz erstaunlich rar, sodass nur wenige publizierte Phase-III-Studien zu diesem Kollektiv vorliegen. Zudem bestehen in vielen Studien Ausschlusskriterien wie Alter und Ko-
morbiditäten, was dazu führt, dass ältere Patientinnen in grossen randomisierten Studien nicht repräsentativ vertreten sind. Charakteristischerweise zeichnen sich die Tumore älterer Patientinnen oft dadurch aus, dass sie im Vergleich zu denen jüngerer Frauen ■ «biologisch günstiger» sind, ■ einen höheren Differenzierungsgrad zeigen, ■ Hormonrezeptoren exprimieren, ■ aber häufiger in einem fortgeschrittenen Stadium
diagnostiziert werden (3, 4). Allerdings ist das Alter kein unabhängiger prognostischer Faktor, sodass bei gleichen Tumorstadien und biologischen Faktoren die Prognose der älteren Frau die gleiche wie die der jüngeren Frau ist (5). Die Daten zum Mammografiescreening älterer Patientinnen sind zum Teil widersprüchlich, obwohl durch Involution des Brustdrüsengewebes im Alter eine zunehmende Sensitivität zu erwarten wäre. Das organisierte Screening endet in den meisten Ländern mit 70 Jahren, wobei die Grundlage hierfür nicht unumstritten ist. Es gibt nur wenige prospektive Daten zum Screening von Frauen über 70 Jahre. Eine jüngere Untersuchung bei Frauen ab 80 Jahren zeigte – bei nur fraglichem Benefit – einen hohen Prozentsatz (12,5%) von invasiven Abklärungen bei falsch-positiven Befunden (6). Auf der anderen Seite gilt es sowohl beim Screening als auch bei Therapieentscheidungen zu beachten, dass es im biologischen Alter der Frau ab 70 Jahren individuell erhebliche Unterschiede gibt. Demnach wird die Fortsetzung des Screenings so lange empfohlen, wie eine Frau sich in gutem Gesundheitszustand befindet und eine Therapie durchführbar ist (3, 7).
Operative Therapie
Die operative Therapie dient der lokalen Tumorkontrolle und dem adäquaten Staging; sie hat dabei
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SCHWERPUNKT
Merkpunkte: Grundsatzfragen bei älteren Patientinnen
Die Inzidenz des Mammakarzinoms nimmt bei steigendem Alter zu. Die Daten zu Therapie und Diagnostik bei der älteren Patientin sind vergleichsweise mangelhaft. Ebenso ist die ältere Frau als solche nicht definiert, und es bestehen erhebliche individuelle Unterschiede hinsichtlich biologischen Alters und Komorbiditäten. Das Mammakarzinom der älteren Frau ist per se nicht ein anderes Karzinom und sollte bei gutem Gesundheitszustand der Frau prinzipiell vergleichbaren diagnostischen und therapeutischen Kriterien unterzogen werden.
einen herausragenden Stellenwert in der Therapie insgesamt. Grundsätzlich sollten einer älteren Patientin die gleichen Möglichkeiten angeboten werden wie der jüngeren. Insbesondere die brusterhaltende Therapie findet ihre gleiche Berechtigung. Manche Patientinnen zeigen bei Erstdiagnose erhebliche Nebenerkrankungen, die entweder kurzfristig oder, bei deutlich verringerter Lebenserwartung, ein modifiziertes Vorgehen erfordern, beispielsweise eine primäre systemische Therapie bis zum Erreichen einer Operabilität. Dabei kann auch bei verringerter Lebenserwartung die operative Therapie ein Beitrag zur Lebenserhaltung unter pflegerischen Aspekten bedeuten. Wie erwähnt, haben ältere Patientinnen häufiger Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus. Einige Studien sind daher der Frage nachgegangen, ob auf die operative Therapie bei einer Behandlung mit Tamoxifen verzichtet werden kann (Übersicht in 1, 3). Obwohl die meisten dieser Studien keinen Unterschied im Gesamtüberleben dieser Patientinnen gezeigt haben, war die Lokalrezidivrate respektive die Tumorprogression in den Gruppen ohne Operation inakzeptabel. Die beiden grössten Studien konnten zudem zeigen, dass in den Gruppen ohne operative Therapie in über 40% der Fälle eine sekundäre Operation notwendig wurde (8, 9). Eine alleinige Tamoxifenbehandlung ist daher nur bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Tumoren und absoluter Kontraindikation zur Operation eine Option. Zu Aromatasehemmern gibt es in diesem Zusammenhang bisher keine vergleichbaren Daten.
Hinsichtlich der brusterhaltenden Therapie im Vergleich zur modifiziert radikalen Mastektomie sind die gleichen Bewertungsmassstäbe anzusetzen wie bei jüngeren Frauen. In den meisten Studien zur brusterhaltenden Therapie waren Frauen ab 70 Jahren ausgeschlossen. Dennoch ist das Bedürfnis zur brusterhaltenden Therapie (und damit Erhaltung der Lebensqualität) bei älteren Patientinnen nicht wesentlich geringer ausgeprägt als bei jüngeren Frauen (10). In der Literatur gibt es aus überwiegend retrospektiven Analysen Hinweise, dass die Lokalrezidivrate nach Brusterhaltung bei älteren Patientinnen geringer ist, was unter anderem auf die vergleichsweise hohe Ansprechrate auf die adjuvante antihormonelle Therapie zurückgeführt werden kann. Dies setzt allerdings die gleichen harten Kriterien zur Einhaltung der Sicherheitsabstände voraus. Die brusterhaltende Therapie wird in der Regel mit einer adjuvanten Radiotherapie kombiniert. Skepsis oder Ablehnung einer perkutanen Bestrahlung durch die Patientin stellt jedoch nicht zwingend eine Kontraindikation zur Brusterhaltung bei hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen dar, sofern eine adjuvante antihormonelle Therapie durchgeführt wird. Zudem stellt die Brachytherapie bei zwar noch ausstehenden Langzeitergebnissen eine viel versprechende Alternative zur perkutanen Radiotherapie dar. Das Ausmass des Befalls der regionären Lymphknoten ist der bedeutendste prognostische Faktor beim Mammakarzinom. Bei klinisch unauffälligen Lymphknoten sollte Patientinnen die Sentinelnodebiopsie angeboten werden. Bei klinischem Befall der axillären Lymphknoten hat die axilläre Lymphonodektomie nicht nur diagnostische Relevanz, sondern ist Bestandteil der lokalen Tumorkontrolle. Unklar ist der Stellenwert einer axillären Lymphonodektomie bei positivem Sentinelnode oder bei nicht auffindbarem Sentinelnode bei älteren Patientinnen. Einige Studien zeigten keinen Vorteil der axillären Lymphonodektomie bei T1-Tumoren mit positivem Hormonrezeptorstatus und klinisch unauffälligen Lymphknoten, sodass bei diesen Patientinnen auf die Lymphonodektomie verzichtet werden kann (11, 12). Eine adjuvante Chemotherapie und die adjuvante Strah-
lentherapie werden durch das Ausmass des Lymphknotenbefalls beeinflusst. Sollte wegen fortgeschrittenen Alters und vorhandenen Komorbiditäten der Lymphknotenbefall keine Relevanz bei der adjuvanten Therapieentscheidung haben, kann im Einzelfall auf die axilläre Lymphonodektomie verzichtet werden.
Merkpunkte: Chirurgie
Die Operation hat einen bedeutenden Stellenwert bei der lokalen Tumorkontrolle. Jede Patientin, deren Gesundheitszustand es erlaubt, sollte operiert werden. Hierbei sind die gleichen Massstäbe zu setzen wie bei jüngeren Patientinnen, insbesondere ergeben sich keine altersbedingten Vorteile einer Mastektomie gegenüber der brusterhaltenden Therapie. Für die Sicherheitsabstände gelten die gleichen harten Kriterien. Die axilläre Lymphonodektomie sollte lediglich dann durchgeführt werden, wenn von dem Befall der Lymphknoten eine Therapieentscheidung beeinflusst wird. Bei klinisch unauffälligen Lymphknoten sollte die Sentinelnode-Biopsie angeboten werden.
Radiotherapie
Die Lokalrezidivrate nach brusterhaltender Therapie ist bei älteren Patientinnen deutlich geringer als bei jüngeren Patientinnen, insbesondere wenn diese Patientinnen eine adjuvante antihormonelle Therapie und/oder eine Chemotherapie erhalten (13). Dazu passt auch, dass in den randomisierten Studien zur adjuvanten Strahlentherapie nach Brusterhaltung bei älteren Patientinnen der Benefit hinsichtlich Lokalrezidivrate deutlich geringer war und ein Vorteil hinsichtlich Gesamtüberleben nur in einer Studie gezeigt werden konnte. In der CALG-BStudie, bei der Frauen ab 70 Jahren mit einem T1N0M0- und hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen randomisiert nach Brusterhaltung eine perkutane Radiotherapie (versus keine Radiotherapie) erhielten, verringerte die Bestrahlung die Lokalrezidivrate von 4% auf 1% (14). Bei Patientinnen mit dieser Tumordiagnose ist daher im Einzelfall zu überlegen, ob die Morbidität einer Radiotherapie bei geringem Nutzen zu vertreten ist. Grundsätzlich ist die Toxizität einer Strahlentherapie bei älteren Patientinnen nicht ausgeprägter als in jüngeren Frauen (15).
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SCHWERPUNKT
Eine verminderte Lokalrezidivrate bedeutet nicht nur eine verbesserte Lebensqualität, sondern hat bei Patientinnen mit einer hohen Lebenserwartung sicherlich einen Einfluss auf das Überleben nach Brustkrebs, auch wenn dies statistisch nicht gezeigt werden konnte. Die adjuvante Radiotherapie sollte daher jeder Frau nach Brusterhaltung angeboten werden. Zudem bieten die intra- und postoperative Brachytherapie, insbesondere bei älteren Patientinnen, eine inzwischen flächendeckend eingesetzte Alternative mit hoher Akzeptanz. Bei jüngeren Frauen konnte bei Befall von vier Lymphknoten, positiven Schnitträndern sowie bei T3- und T4-Tumoren deutliche Vorteile hinsichtlich der Lokalrezidivrate und des Gesamtüberlebens durch die Radiotherapie nach Mastektomie gezeigt werden (Übersicht in 1, 3). Die Datenlage hierfür bei älteren Patientinnen ist sehr dürftig. Dennoch sollte einer Patientin mit oben angegebenen Risikofaktoren, insbesondere bei zusätzlichen ungünstigen Kriterien, eine «Postmastektomie-Radiatio» angeboten werden, sofern der allgemeine Gesundheitszustand der Patientin dies zulässt.
Merkpunkte: Adjuvante Radiotherapie
Nach brusterhaltender Therapie sollte älteren Patientinnen mit Mammakarzinom eine adjuvante Radiotherapie angeboten werden. Hierbei etabliert sich zunehmend die intra- und postoperative Brachytherapie, auch wenn Langzeitdaten noch ausstehen. Zur Radiotherapie nach Mastektomie gelten die gleichen Kriterien wie bei jüngeren Frauen.
Adjuvante Hormontherapie
Durch den hohen Anteil an hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen hat die antihormonelle Therapie bei diesen Patientinnen einen herausragenden Stellenwert. In den Studien zum adjuvanten Einsatz von Tamoxifen und/oder den Aromatasehemmern konnten keine altersabhängigen Effekte dieser Substanzen hinsichtlich des Ansprechens festgestellt werden. In einer Metaanalyse wurde gezeigt, dass Tamoxifen die jährliche brustkrebsbezogene Todesrate um 31% reduziert (17). Ebenso wie bei jünge-
ren Patientinnen zeigen aber Aromatasehemmer bei älteren Patientinnen einen besseren Effekt auf das krankheitsfreie Überleben als Tamoxifen, ob als Switchoder Upfronttherapie. Bei der Therapieauswahl sind hierbei Risikofaktoren zu berücksichtigen wie Thrombembolien in der Anamnese als Kontraindikation für eine Tamoxifentherapie – genauso wie das Risiko einer pathologischen Fraktur während einer Therapie mit Aromatasehemmern. Vor dem Einsatz einer Therapie mit Aromatasehemmern ist daher eine Osteodensitometrie zu empfehlen. Bisphosphonate verringern die Bildung einer Osteoporose und die Rate an pathologischen Frakturen. Der optimierte Einsatz von Bisphosphonaten in Kombination mit Aromataseinhibitoren erscheint sinnvoll und ist derzeit Gegenstand klinischer Untersuchungen.
Merkpunkte: Adjuvante antihormonelle Therapie
Die adjuvante antihormonelle Therapie hat einen entscheidenden Einfluss auf das Gesamtund das krankheitsfreie Überleben. Aromatasehemmer sind dem Tamoxifen hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens überlegen. Bei der Wahl der antihormonellen Therapie sind Nebendiagnosen und eine vorhandene Osteopenie oder Osteoporose zu berücksichtigen.
Adjuvante Chemotherapie und Trastuzumab
Es gibt nur wenige randomisierte Studien zum Einsatz der Chemotherapie, bei denen ältere Patientinnen berücksichtigt wurden. Die adjuvante Chemotherapie hat einen besonderen Stellenwert bei älteren Patientinnen mit hormonrezeptornegativen Tumoren, denn bei diesen zeigte die Chemotherapie einen Überlebensvorteil (3). Bei älteren Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen scheint die Chemotherapie einen deutlich geringeren Nutzen zu haben. Hierbei spielt auch die erhöhte Toxizität eine bedeutende Rolle, sodass der Nutzen einer Chemotherapie gegenüber den zu erwartenden Nebenwirkungen bis hin zu therapiebedingten Todesfällen sorgfältig individuell abgewogen werden muss
(17). Grundsätzlich gilt, dass bei älteren Patientinnen in gutem Gesundheitszustand die gleichen Bewertungsmassstäbe unter Berücksichtigung des erhöhten Nebenwirkungsrisikos anzuwenden sind wie bei jüngeren Frauen. Zur Reduktion des individuellen Toxizitätsrisikos können zum Beispiel bevorzugt Monotherapien und wöchentliche Applikationen zum Einsatz kommen. Wirksam sind vor allem Anthrazykline und Taxane, wobei diese nicht zwingend kombiniert oder sequenziell eingesetzt werden müssen, sondern durchaus als Einzelsubstanzen eingesetzt werden können. Zahlreiche Phase-II-Studien mit Substanzen wie Vinorelbine oder Capecitabine (u. a.) zeigen ebenfalls gute Ansprechraten bei vergleichsweise geringerer Toxizität. Zum adjuvanten Einsatz von Trastuzumab (Herceptin®) liegen bisher keine Langzeitdaten vor. Die Kardiotoxizität war bei älteren Patientinnen in den amerikanischen Studien erhöht (18). Allerdings rechtfertigt der therapeutische Nutzen des Trastuzumab bei den aggressiven HER2-überexprimierenden Tumoren den Einsatz einer adjuvanten Therapie auch bei älteren Patientinnen, immer unter engmaschiger kardialer Kontrolle. Trastuzumab wurde bisher nur in Kombination mit Chemotherapie randomisiert untersucht, der Einsatz des Trastuzmab ohne Chemotherapie ist derzeit Gegenstand klinischer Studien.
Merkpunkte: Adjuvante Chemotherapie und Trastuzumab
Die adjuvante Chemotherapie zeigt bei älteren Patientinnen eine deutlich erhöhte Toxizität. Ein Nutzen besteht vor allem bei hormonrezeptornegativen Tumoren, wobei individuell abgewogen werden muss. Gegebenenfalls sollten (weniger toxische) Regime eingesetzt werden. Bei einer Therapie mit Trastuzumab sollte ein engmaschiges kardiales Monitoring erfolgen.
Metastasiertes Mammakarzinom
Nicht wenige ältere Patientinnen zeigen bei der Erstdiagnose bereits Fernmetastasen. In der Behandlung dieser Patientinnen steht die Erhaltung der Lebensqualität im Vordergrund. Die Wahl der systemischen Therapie, der Supportiv-
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therapie wie auch lokaler Massnahmen
(z.B. eine Radiotherapie schmerzhafter
ossärer Metastasen) richtet sich nach den
individuellen Bedürfnissen der Patientin
und der Tumorbiologie. Bei hormonreze-
porpositiven Tumoren steht eine antihor-
monelle Therapie im Vordergrund. Dane-
ben hat die lokale Tumorkontrolle einen
entscheidenden Einfluss auf die Lebens-
qualität, sodass die operative Therapie
einen festen Stellenwert in der palliativen
Versorgung der Patientinnen mit meta-
stasiertem Mammakarzinom hat. Zudem
gibt es immer mehr Hinweise, dass die
operative Entfernung der Primärtumore
einen Einfluss auf das Gesamtüberleben
dieser Patientinnen hat (19).
■
PD Dr. med. Andreas Günthert Universitätsklinik für Frauenheilkunde Inselspital Effingerstrasse 102, 3010 Bern E-Mail: andreas.guenthert@insel.ch
Quellen:
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