FORTBILDUNG
Therapeutisches Drug Monitoring von psychotropen Pharmaka in Kombination mit anderen Untersuchungen und Arzneimittelsicherheit
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind besonders häufig bei Kombinationstherapien mit psychotropen Pharmaka als Folge von pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Interaktionen. Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) gilt als wertvolles Werkzeug zur Therapieoptimierung, um pharmakokinetische von rein pharmakodynamischen Faktoren abzugrenzen. Dies wird hier an einer Patientin demonstriert, welche unter einer Kombination von Olanzapin, Citalopram und Pantoprazol schwerwiegende Herzrhythmusstörungen aufwies. Es stellt sich die Frage, wieweit solche UAW vermeidbar sind.

Pierre Baumann Alice Walder

von Pierre Baumann und Alice Walder1
Einführung
D ie schon weit über 1000-mal zitierte Analyse von prospektiven Studien zur Inzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in Spitälern der USA berichtet über eine Inzidenz von schwerwiegenden UAW im Jahr 1994 von 6,7 Prozent (2 216 000 Patienten); diejenige von fatalen UAW erreichte 0,32 Prozent (106 000 Patienten). Diese gehören demnach zu den häufigsten Todesursachen (nämlich zwischen dem 4. und 6. Rang). Betrachtet man die Patienten, die wegen einer schwerwiegenden UAW hospitalisiert wurden, so waren es 4,7 Prozent, wobei 0,13 Prozent der Patienten starben. Seit über 35 Jahren sammelt und analysiert das Projekt AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) schwerwiegende UAW in psychiatrischen Institutionen von deutschsprachigen Ländern (1). Das Risiko eines Auftretens von UAW lässt sich vermindern, wenn einige Kriterien zu ihrer Vermeidung berücksichtigt werden (Kasten 1) (2, 3). Bereits die Bejahung eines einzigen Punktes definiert nach den Autoren deren Vermeidbarkeit. Diese Kriterien enthalten mehrere Punkte, welche auf die Nützlichkeit von therapeutischem Drug Monitoring (TDM) hinweisen, nämlich explizit die Kriterien 3 und 6 und implizit die Punkte 2 und 7. Tatsächlich ist das TDM von psychotropen Pharmaka nicht nur ein wertvolles Werkzeug zur Dosisfindung für das Erreichen des Bereiches mit der optimalen therapeutischen Wirkung, sondern auch für die Vermeidung von UAW. Das TDM kann auch helfen, die häufigen Verschreibungsfehler nachträglich zu «korrigieren» (4). Kasten 2 stellt eine Liste der wichtigsten Indikationen von TDM dar, wobei die meisten davon für eine sicherere Anwendung der Medikamente stehen (5).

Die folgende Fallbeschreibung fokussiert nicht nur auf die Anwendung von TDM als alleinige Massnahme zur Therapieüberwachung. Sie zeigt auch, wie verschiedene klinische und labortechnische Untersuchungen zur Aufklärung von UAW beitragen können und damit die notwendigen Schritte zu einer Therapieoptimierung bieten.
Fallbeschreibung: Therapeutisches Drug Monitoring und kardiologische Untersuchungen bei einer 46-jährigen Patientin mit einer paranoiden Schizophrenie (F20-0). Während eines stationären Aufenthalts wurde eine kardiologische Reizleitungsstörung im Sinne eines Rechtsschenkelblockes (RSB) festgestellt. Als 25-Jährige wurde sie erstmals wegen einer depressiven Episode in einer psychiatrischen Tagesklinik behandelt. Mit 27 Jahren sei eine – wie auch bei späteren Episoden – rasch wieder abklingende Psychose aufgetreten. Die auch psychotherapeutisch behandelte Patientin nahm seit der letzten psychiatrischen Hospitalisierung zur stimmungsstabilisierenden und antidepressiven Unterstützung 20 mg/Tag Escitalopram, 1000 mg/Tag Valproat sowie 12,5 mg/Tag Olanzapin als Antipsychotikum ein. Weitere Komedikationen waren 0,125 mg/Tag Levothyroxin, 40 mg/Tag Pantoprazol, sowie Vitamin-D3-Tropfen (1000 IE/Tag). Eine paranoid-psychotische Symptomatik sei unter dieser Medikamentenkombination nicht mehr aufgetreten. Seither bestehe aber im Elektrokardiogramm ein bisher nicht bekanntes Rechtsschenkelblockbild (Abbildung 1). Die Patientin hatte panische Angst, dass diese Störung durch die Psychopharmaka ausgelöst worden war. Sie wünschte deshalb eine möglichst baldige Absetzung der verursachenden Medikation. Eine ausgedehnte kardiologische Kontrolle mit zusätzlichem Herz-MRI ergab keine Hinweise für eine organische Ursache oder eine idiopathische Genese. Da die

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Patientin nach mehreren psychiatrischen Klinikaufenthalten unter der gegenwärtigen Medikation erstmals sich länger dauernd stabilisieren konnte, wurden Nutzen und Risiko evaluiert und die Medikation vorerst unverändert fortgeführt, zumal bei der Untersuchung derzeit keine QTc-Zeitverlängerung im Elektrokardiogramm festgestellt wurde. Kardiologisch wurde die Patientin deswegen aber halbjährlich nachbetreut. Die Laboruntersuchungen ergaben bei dieser Patientin eine leichte Hyponaträmie (132 mmol/l [empfohlener Bereich: 135–148 mmol/l]), ein leicht erniedrigtes Kreatinin (60 mmol/l [62–124 mmol/l]) und ein erhöhtes CRP (C-reaktives Protein) (11 mg/l [< 5 mg/l]). Die Plasmaspiegel von Escitalopram (219 nmol/l [46–247 nmol/l]), Valproat (489 µmol/l [170–700 µmol/l]) und Olanzapin (219 nmol/l [64–256 nmol/l]) lagen alle im therapeutischen Bereich. Beurteilung der Situation Kardiologische Aspekte: Das Auftreten von Rhythmusund Reizleitungsstörungen unter Therapie mit Antidepressiva und Antipsychotika wurde ganz allgemein auch in den bereits erwähnten AMSP-Untersuchungen festgestellt (Abbildung 2). Die Analyse pharmakodynamischer Ursachen erlaubt zunächst die Vermutung, dass bei dieser Patientin vor allem die Kombination Escitalopram und Olanzapin als Ursache für die Reizleitungsstörung des Herzens zu sehen ist (6–8). Unter Escitalopram ist das gleichzeitige Auftreten von RSB und QT-Verlängerung beschrieben worden (7). Als Ursache wird eine Veränderung der Elektrolyte, speziell des Natrium- und Kalium-, seltener des Magnesium- oder Kalziumgehalts gesehen. Eine Hyponatriämie als Folge eines Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) ist als häufigste UAW von SSRI bekannt, aber auch unter Olanzapin allein (9) oder in Kombination mit Escitalopram sind Fälle beschrieben worden (10). Unter Escitalopram kann dies bereits schon in tiefer Dosierung auftreten (11). Frauen sind davon besonders betroffen. Veränderungen der Natrium/Kalium-Konzentration beziehungsweise -kanäle können zum Longoder Short-QT-Syndrom führen. Da dadurch die Repolarisation des Aktionspotenzials verändert wird, ist das Risiko für gefährliche Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) erhöht. Bei einem kompletten RSB, wie dies bei der Patientin vorliegt, ist die Überleitung der elektrischen Impulse im rechten Tawara-Schenkel reduziert oder blockiert. Wenn ein Faszikel des linken TawaraSchenkels funktionstüchtig bleibt, kann sich die Erregung von dessen Endästen zur Muskulatur der rechten Herzkammer ausbreiten. Deren Muskelzellen werden aber später depolarisiert als jene der linken Herzkammer. Die möglichen Ursachen eines Rechtsschenkelblocks sind vielfältig. Am häufigsten treten RSB-Bilder bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit auf, können aber auch unter Psychopharmaka (speziell unter Trizyklika) vorkommen (12). Valproat kann hingegen nebst der stimmungsstabilisierenden Wirkung auch einen reizleitungsstabilisierenden Effekt haben (13). Allerdings muss dieser Befund noch in weiteren Studien überprüft werden. Pantoprazol kann unter gewissen Bedingungen, nämlich wenn bei seiner Verabreichung erniedrigte Magnesium- und Kaliumspiegel beobachtet werden, ebenfalls Kasten 1: Kriterien für die Vermeidbarkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW, nach [2,3]) 1. Wurde das Medikament für die klinische Situation des Patienten als nicht angemessen betrachtet? 2. War die Dosis, die Applikationsart und/oder die Frequenz der Verabreichung dem Alter, Gewicht und Krankheitszustand des Patienten nicht angemessen? 3. Wurden die erforderlichen Plasmaspiegel des Medikaments (TDM) nicht gemessen oder andere notwendige Labortests nicht durchgeführt? 4. Gab es in der Anamnese schon früher ein Auftreten von allergischen oder anderen Reaktionen auf das Medikament? 5. Gab es bei der UAW eine Interaktion zwischen den Medikamenten? 6. Wurde ein toxischer Plasmaspiegel des Medikaments dokumentiert? 7. War eine mangelhafte Compliance in die UAW involviert? Abbildung 1: EKG: Brustwandableitungen (V1–V6). In den Brustwandableitungen V1 und V2 zeigt sich die für den Rechtsschenkelblock typische M-förmige Aufsplitterung des QRS-Komplexes bei verlängerter QRS-Zeit (> 0,12 s ).
Abbildung 2: Auswertungen kardialer unerwünschter Wirkungen von Psychopharmaka. Ergebnisse aus dem Arzneimittelsicherheitsprojekt AMSP (1993–2010).
ein Risiko für eine QT-Verlängerung darstellen (bei dieser Patientin war der Kaliumspiegel im Normbereich). Gemäss Fachinformation ist die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram mit Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern, kontraindiziert. Beide Wirkstoffe – sowohl Escitalopram (bei dieser Patientin in Maximaldosis) als auch Olanzapin – haben das Potenzial zur QTVerlängerung, und es besteht deshalb ein Risiko für ventrikuläre Herzrhythmusstörungen – inklusive «Tor-

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Abbildung 3: Verlauf des QTc-Intervalls bei einem Patienten nach Intoxikation mit Citalopram in Relation mit der Pharmakokinetik von Citalopram (19)
sades de pointes», trotz auch anderweitiger Berichte, wonach bei beiden Medikamenten eine QT-Verlängerung selten oder nur in bescheidenem Masse auftritt (14–16). Aber immerhin wurde für Olanzapin zwar eine bescheidene, aber dosisabhängige QT-Verlängerung beobachtet (16).

chisch kranke Patienten benötigen deshalb dringend eine interdisziplinäre Versorgung und ein adäquates TDM, da speziell auch Internistika in Kombination mit Psychopharmaka zu gefährlichen Interaktionen führen können. Gerade bei dieser geschilderten Patientin gilt es, Nutzen und Risiko einer Psychopharmakatherapie sorgfältig abzuwägen und die Patientin individuell zu beraten. Da bei der Patientin verschiedene medikamentöse Umstellungsversuche der Psychopharmakatherapie immer wieder zu einer Destabilisierung mit psychotischen Zuständen führte, wurde die aktuelle Medikation beibehalten. Die Patientin war einverstanden, die halbjährlichen kardialen Kontrolluntersuchungen durchzuführen und konnte so beruhigt werden. G
Korrespondenzadresse: Prof. Pierre Baumann
Dépt de psychiatrie-CHUV (DP-CHUV) Site de Cery
Universität Lausanne 1008 Prilly-Lausanne E-Mail: pierre.baumann@chuv.ch
1 Psychiatrische Privatklinik, Klinik Kilchberg, Kilchberg, Schweiz und Ambulanz Seefeld, Zürich.

Pharmakokinetische Aspekte: In diesem Zusammenhang sind zwei Fallstudien von Interesse, wonach nach einer Überdosis von Citalopram (welches ein grösseres Risiko für Herzrhythmusstörungen darstellt als Escitalopram) eine bedeutende QT-Verlängerung gemessen wurde, die sich aber mit dem Abfall der Plasmaspiegel von Citalopram normalisierte (Abbildung 3). Es gibt auch Hinweise dafür, dass Pantoprazol den Metabolismus von Escitalopram, dem aktiven Enantiomer von Citalopram, in geringem, aber dennoch signifikantem Ausmass hemmen kann (17). Dies geschieht über eine Hemmung von CYP2C19, welches für den Abbau dieser Antidepressiva massgeblich ist. Nun wurden aber bei dieser Patientin Plasmaspiegel von Citalopram und Olanzapin gemessen, welche – jeder für sich isoliert betrachtet – im empfohlenen therapeutischen Bereich lagen. Da in Bezug auf ihre kardiale Wirkung die beiden Medikamente synergistisch wirken, müssten die Plasmaspiegel «additiv» betrachtet werden. Natürlich gibt es keine Studien über eine toxische Schwelle von Plasmaspiegeln bei der Kombination der beiden Medikamente. Der Fall zeigt, dass in diesem Fall nicht Verlass ist auf optimale Plasmaspiegelbereiche, welche nur für Monotherapien gelten.
Fazit Zusammenfassend gilt deshalb die Schlussfolgerung, dass bei einer Psychopharmakakombination, welche möglicherweise eine kardial gefährliche unerwünschte Wirkung verursacht und trotzdem eingesetzt wird, EKGKontrollen initial sowie bei jeder Dosissteigerung durchzuführen sind. Die Psychopharmakotherapie verstärkt durch negative Beeinflussung zusätzlich das kardiale Risiko. Im Prinzip ist die Kombination von Citalopram mit Olanzapin kontraindiziert, weshalb Punkt 2 der Kriterien für die Vermeidung von UAW eigentlich erfüllt ist (Kasten 1). Es muss weiterhin berücksichtigt werden, dass psychiatrische Patienten durch ihre Erkrankung sowieso ein erhöhtes Mortalitätsrisiko haben (18). Psy-

Literatur:
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Kasten 2:
Indikationen zur Anforderung einer Blutspiegelmessung von psychotropen Pharmaka im Zusammenhang mit der Arzneimittelsicherheit (5)

Indikation
Dosisfindung nach Eindosierung oder Dosisänderung Obligatorisches TDM aus Gründen der Arzneimittelsicherheit Verdacht auf unzuverlässige Einnahme der Medikamente, unzureichende Adhärenz Kein/ungenügendes Therapieansprechen bei empfohlener Dosis
Unerwünschte Arzneimittelwirkung bei empfohlener Dosis
Kombination von Medikamenten mit Wechselwirkungspotenzial TDM in Pharmakovigilanzprogrammen
Rückfallprävention unter Erhaltungstherapie
Rezidiv unter Erhaltungstherapie bei empfohlener Dosis Genetische Besonderheit im Arzneimittelmetabolismus (Defektmutante, Genmultiplikation) Schwangere oder stillende Patientin
Patient im Kindes- oder Jugendalter (bis 18 Jahre)
Alterspatient (> 65 Jahre)
Patient mit verminderter Intelligenz Patient mit pharmakokinetisch relevanter Komorbidität (z.B. Leberfunktionsstörung, Niereninsuffizienz) Forensischer Patient
Arzneimittelumstellung auf Generikum

Begründung für TDM im Zusammenhang mit Arzneimittelsicherheit (Beispiele) Bei Lithium, trizyklischen Antidepressiva, Clozapin, welche eine enge therapeutische Breite aufweisen. TDM ist wegen seines hohen Toxizitätspotenzials für Lithium obligatorisch. Im Fall einer Behandlung mit SSRI können Entzugssymptome falsch als «Intoxikationssymptome» interpretiert werden. Complianceprobleme, Umweltfaktoren (Rauchen, Metabolismus induzierende Komedikationen), genetische Besonderheiten des Metabolismus. Diese kann bei hohen Medikamentenplasmaspiegeln als Folge einer pharmakokinetischen Interaktion oder einer genetischen Defizienz des Metabolismus auftreten. Hohe Medikamentenspiegel als Folge einer Interaktion zwischen einem Substrat und einem Hemmer eines gleichen Enzyms. Hilfreich, um zwischen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Interaktionen zu unterscheiden. Bei längerer Behandlung nimmt die Wahrscheinlichkeit eines Mangels an Compliance zu. Idem.
TDM sollte vor einer Genotypisierung stattfinden: Sie stellt eine Form von Phänotypisierung dar. Je nach Ergebnis wird dann eine Genotypisierung empfohlen. Der Metabolismus von gewissen Psychopharmaka kann bei schwangeren Patientinnen Besonderheiten aufweisen. TDM hilft, eine möglichst tiefe, aber noch wirksame Dosis zu wählen. Die meisten Medikamente werden bei diesen Patienten off-label verschrieben. TDM bietet zusätzliche Sicherheit bei der optimalen Einstellung der Dosis. TDM bietet zusätzliche Sicherheit bei der optimalen Einstellung der Dosis bei dieser fragilen Population, bei welcher der Metabolismus verlangsamt sein kann und welche häufig unter Komorbiditäten leidet und Komedikationen erhält. Höheres Risiko von Complianceproblemen. Metabolisierung und Ausscheidung von Medikamenten beeinträchtigt: Risiko für Intoxikationen.
Risiko von Mangel an Compliance (Automedikation, Polymedikation, interagierende Drogen). Abfall der Wirkung oder Auftreten von Nebenwirkungen als Folge unterschiedlicher pharmakokinetischer Eigenschaften zwischen Originalpräparat und Generikum.

TDM: Therapeutisches Drug Monitoring, SSRI: selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

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