SCHWERPUNKT

Neues zur adjuvanten endokrinen Therapie des Mammakarzinoms
Standardoptionen bei prämenopausalen und postmenopausalen Patientinnen
Drei Viertel der neu diagnostizierten Brustkrebsformen gelten als hormonabhängige Tumoren. Im letzten Jahr haben wichtige Erkenntnisse über die Therapiedauer und die ovarielle Suppression bei prämenopausalen Patientinnen zu Neuerungen in der adjuvanten Standardtherapie geführt. Bei postmenopausalen Patienten wird die optimale Therapiesequenz Tamoxifen/Aromatasehemmer diskutiert. Im Folgenden werden Schlussfolgerungen wichtiger Studien vorgestellt und aktuelle Standards dargestellt.
KONSTANTIN J. DEDES, JULIA SCHNABEL, DANIEL FINK

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung der Frau und gehört bei Frauen zwischen dem 40. und dem 50. Lebensjahr zur Hauptursache der Todesfälle in den westlichen Staaten. 75% der neu diagnostizierten Brustkrebsformen weisen eine Positivität von Östrogen- und Progesteronrezeptoren auf und gelten somit als hormonabhängige Tumoren. Zielgerichtet gegen den Östrogenrezeptor können diese Tumoren mittels endokriner Therapie systemisch sehr wirksam behandelt werden. Ein grosser Teil der Verbesserung der Prognose nach Brustkrebsdiagnose in den letzten Jahren ist der endokrinen Therapie zuzuschreiben. Im letzten Jahr hat sich bei der adjuvanten endokrinen Therapie im Gegensatz zur
Merkpunkte
I Bei prämenopausalen Patientinnen mit niedrigem bis mittelgradigem Risiko für ein Rezidiv bietet eine ovarielle Suppression keinen zusätzlichen klinischen Vorteil.
I Prämenopausale Patientinnen mit hohem Risiko oder mit sehr jungem Erkrankungsalter (< 35 J.) profitieren von einer maximalen endokrinen Therapie mit Aromatasehemmer und ovarieller Suppression. I Eine verlängerte Tamoxifen-Therapie für insgesamt 10 Jahre verbessert das Gesamtüberleben vorwiegend nach den 10 Behandlungsjahren und ist für Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko und persistierendem prämenopausalem Status zu empfehlen. I Für postmenopausale Patientinnen ist eine Aromatasehemmer-Therapie über 5 Jahre der Standard, wobei bei Tumoren mit besonders günstigen prognostischen Parametern auch eine Tamoxifen-Therapie eine Möglichkeit darstellt. I Evidenz für eine verlängerte endokrine Therapie in der Postmenopause gibt es nur für Patientinnen mit abgeschlossener 5-jähriger TamoxifenTherapie, nicht aber für solche mit 5-jähriger Aromatasehemmer-Therapie. palliativen endokrinen Therapie noch keine neuere Substanz als Standardtherapie durchgesetzt. Allerdings haben wichtige Erkenntnisse über die Therapiedauer und die ovarielle Suppression bei prämenopausalen Patientinnen zu Neuerungen in der adjuvanten Standardtherapie geführt. Endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen Lange wurden die Ergebnisse der TEXT- und der SOFT- Studie erwartet, welche mehr Aufschluss über die optimale endokrine Therapie bei der prämenopausalen Patientin geben sollten. Die Standardtherapie war bis dahin die 5-jährige endokrine Therapie mit Tamoxifen, sofern die Patientin über die ganze 5-Jahres-Periode prämenopausal war, oder die Umstellung (Switch) auf einen Aromatasehemmer, sofern die Menopause in dieser Zeit eingetreten war (1). Gute Evidenz für eine zusätzliche ovarielle Suppression bestand noch nicht; dies wurde in der Praxis höchstens für sehr junge Patientinnen oder für solche mit hohem Risiko für einen Rückfall für bis zu 3 Jahre indiziert. Grosse Bedenken für die Verabreichung einer ausgedehnten endokrinen Therapie mittels ovarieller Suppression bei prämenopausalen Patientinnen bestehen sowohl wegen starker Nebenwirkungen, welche mitunter die Lebensqualität beeinträchtigen, als auch wegen Langzeitfolgen (Osteoporose, Diabetes, Herzkreislauf, kognitive Funktion). Mit der Veröffentlichung der Zwischenergebnisse der SOFT/TEXTStudien (Abbildung 1) vor Kurzem konnten nun mehrere Ungewissheiten geklärt werden (2, 3). 16 GYNÄKOLOGIE 4/2015 SCHWERPUNKT Schlussfolgerungen der SOFT/TEXT-Studien zur Indikation der ovariellen Suppression 1. Für die Gesamtgruppe aller prämenopausaler Frauen besteht kein Vorteil einer ovariellen Suppression zusätzlich zur Tamoxifen-Therapie (90,7% vs. 91,3% fernrezidivfreies 5-Jahres-Überleben), hingegen besteht ein kleiner Vorteil für die Aromatasehemmer-Therapie in Kombination mit ovarieller Suppression (90,7% vs. 93,0% fernrezidivfreies Überleben in den Studien). 2. Patientinnen, welche aufgrund der Eigenschaften und des Stadiums ihres Brustkrebses keine adjuvante Chemotherapie verabreicht bekommen und somit als Niedrigrisikogruppe gelten, profitieren nicht von einer ovariellen Suppression. Patientinnen dieser Gruppe wiesen nach 5 Jahren ein fernrezidivfreies Überleben von 98,6% unter Tamoxifen allein versus 98,7% unter Tamoxifen in Kombination mit ovarieller Suppression und versus 99,3% mit ovarieller Suppression kombiniert mit einem Aromatasehemmer auf (statistisch kein signifikanter Unterschied). 3. Patientinnen, welche aufgrund der Tumoreigenschaften oder des Stadiums eine adjuvante Chemotherapie erhalten und danach innerhalb von 8 Monaten noch einen prämenopausalen Hormonstatus aufweisen, profitieren von einer ovariellen Suppression in Kombination mit einem Aromatasehemmer (fernrezidivfreies Überleben von 87,8% vs. 83,6% für Tamoxifen allein oder 84,8% für Tamoxifen plus ovarielle Suppression in den Studien). 4. Sehr junge Patientinnen (< 35 Jahre) zeigen den grössten Nutzen einer ovariellen Suppression, sei es in Kombination mit Tamoxifen (krankheitsfreies 5-Jahres-Überleben bei 79%) oder noch mehr mit einem Aromatasehemmer (83%), im Vergleich zu Patientinnen, welche nur Tamoxifen erhalten (68%). 5. Die Subgruppe der HER2- und östrogenrezeptorpositiven Patientinnen profitiert sehr deutlich von einer ovariellen Suppression gegenüber Tamoxifen (Hazard Ratio von 0,42 [95%-KI: 0,22–0,80]). Allerdings erhielt in den Studien fast die Hälfte der SOFT/IBCSG 24-02 Studie • ER/PR-positives, Mammakarzinom • ± adjuvante Chemotherapie • Prämenopausaler Status Tamoxifen für 5 Jahre Tamoxifen + Triptorelin für 5 Jahre Exemestan + Triptorelin für 5 Jahre TEXT/IBCSG 25-02 Studie • ER/PR-positives, Mammakarzinom • ± adjuvante Chemotherapie • Prämenopausaler Status Tamoxifen + Triptorelin für 5 Jahre Exemestan + Triptorelin für 5 Jahre Abbildung 1: Studiendesign der SOFT- und der TEXT-Studie bei prämenopausalen Brustkrebspatientinnen (ER: Östrogenrezeptor; PR: Progesteronrezeptor) Patientinnen keine HER2-gerichtete Therapie (Trastuzumab), sodass die Ergebnisse mit Vorbehalt zu betrachten sind. Basierend auf den neueren Daten der SOFT- und der TEXT-Studie kann der in der Tabelle aufgeführte Algorithmus zur Festlegung der prämenopausalen Patientin vorgeschlagen werden. Resultate der ATLAS- und der ATTOM-Studie zur optimalen Therapiedauer Sowohl in der TEXT- als auch in der SOFT-Studie wurde die endokrine Therapie für eine Dauer von 5 Jahren verabreicht. Die Möglichkeit einer verlängerten Gabe von Tamoxifen für die Dauer von 10 Jahren wurde in zwei gross angelegten Studien gegenüber der Standarddauer von 5 Jahren untersucht und ebenfalls vor Kurzem publiziert (4). Sowohl in der ATLAS- (n = 15 244) als auch in der ATTOMStudie (n = 6953) wurden die Patientinnen nach 5 Jahren abgeschlossener Tamoxifen-Therapie in je einen Studienarm – 5 weitere Jahre Tamoxifen-Gabe oder Stopp der endokrinen Therapie – randomisiert. (Es Therapiealgorithmus für prämenopausale Patientinnen Rezidivrisiko Niedrig: G1: T1, N0 Adjuvante Chemotherapie Ovarielle Suppression Endokrine Therapie Nein Nein Tamoxifen (5 Jahre) Mittel: G1: T2/3, N+ G2/3: T1, N0 Nein Ja Nein Ja Tamoxifen Tamoxifen (5–10 Jahre) (5–10 Jahre) oder Exemestan (5 Jahre) Hoch: G2/3: T2/3, N+, oder Alter < 35, HER2+ Ja Ja Exemestan (5 Jahre) Tabelle: Therapiealgorithmus für prämenopausale, hormonrezeptorpositive Brustkrebspatientinnen GYNÄKOLOGIE 4/2015 17 SCHWERPUNKT Prämenopausaler Status 5 Jahre Tamoxifen 5 Jahre Tamoxifen 5 Jahre Tamoxifen + GnRH ? 5 Jahre Tamoxifen ? 5 Jahre AI + GnRH ? 5 Jahre Tamoxifen ? Postmenopausaler Status 5 Jahre Tamoxifen 5 Jahre AI 2–3 Jahre Tamoxifen 5 Jahre AI 5 Jahre AI ? 5 Jahre AI ? Abbildung 2: Möglichkeiten der Therapiesequenz (bis 10 Jahre nach der Operation) bei prä- und postmenopausalen, hormonrezeptorpositiven Brustkrebspatientinnen: Ungeklärt ist, wie sich eine erweitere Tamoxifen-Gabe bei prämenopausalem Status (2./3. Option oben) und die erweiterte Aromatasehemmer-(AI-)Gabe bei postmenopausalem Status (3. Option unten) auswirken. handelte sich nicht um plazebokontrollierte Studien.) Dabei wurden prämenopausale sowie postmenopausale Patientinnen eingeschlossen. Beide Studien zeigten eine klare Reduktion der Rezidivrate in der Therapiegruppe, welche auch nach den 10 Jahren Therapie anhielt. In der ATLAS-Studie zeigte sich eine Risikoreduktion der Rezidive um 25% nach 10 Jahren und eine Reduktion der Brustkrebsmortalität um 29% unabhängig vom Menopausenstatus. Ähnlich wie in den alten Studien mit Tamoxifen über 5 Jahre versus kein Tamoxifen bestand auch hier eine Übertragung des Therapieeffektes über die 5-jährige Therapiedauer hinaus betreffend Rezidive und Mortalität. Eine verlängerte Tamoxifen-Gabe über 10 Jahre macht somit besonders für junge (prämenopausale) Patientinnen einen Sinn. Zusätzlich bestehen bei prämenopausalen Frauen weniger Bedenken betreffend Endometriumkarzinomrisiko unter verlängerter Tamoxifen-Gabe, da bei den jungen Frauen das Risiko niedriger als bei postmenopausalen Patientinnen ist. Eine verlängerte Tamoxifen-Gabe ist jedoch nicht für Patientinnen sinnvoll, die im Verlauf der endokrinen Therapie postmenopausal werden. Bei diesen Patientinnen (in der Regel > 45-jährig bei Beginn der Tamoxifen-Therapie) ist nach Abschluss der 5-jährigen Tamoxifen-Therapie ein Wechsel auf einen Aromatasehemmer von grösserem Nutzen (Abbildung 2) (5).
Endokrine Therapie bei postmenopausalen Patientinnen
Bei der postmenopausalen Patientin sind neben Tamoxifen drei Aromatasehemmer zur endokrinen Therapie des Mammakarzinoms zugelassen: Anastrozol, Exemestan und Letrozol. Eine Aromatasehemmer-

Therapie für die Dauer von 5 Jahren zeigt in gross angelegten Studien mit jeweils langem Follow-up eine deutliche Überlegenheit betreffend krankheitsfreiem und fernrezidivfreiem Überleben gegenüber der 5jährigen Tamoxifen-Therapie. Die Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens beträgt rund 20% unter Aromatasehemmer- im Vergleich zur TamoxifenTherapie (6–8). Diese Unterschiede verwässern sich jedoch bei der Abschätzung des Gesamtüberlebens aufgrund des Cross-over-Effekts. Unter Berücksichtigung dieses Effektes kann jedoch auch für das Gesamtüberleben von einem 20%igen Vorteil im Fall der Letrozol-Therapie ausgegangen werden (7). Eine Kombination von Tamoxifen mit einem Aromatasehemmer in Sequenz über insgesamt 5 Jahre wurde ebenfalls in mehreren Studien untersucht. Auch hier wurde eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens im Kombinationsarm Tamoxifen (2–3 Jahre), dann Aromatasehemmer (ebenfalls 2–3 Jahre), gegenüber der alleinigen Tamoxifen-Therapie gezeigt (9, 10). Ob eine sequenzielle Tamoxifen/ Aromatasehemmer-Therapie der 5-jährigen alleinigen Aromatasehemmer-Behandlung ebenbürtig ist, kann jedoch nicht mit Sicherheit bestätigt werden. Die Datenlage respektive die Datenqualität für die Aromatasehemmer-Therapie über 5 Jahre ist deutlich robuster, sodass sicherlich kein therapeutischer Nutzen einer Tamoxifen/Aromatasehemmer-Sequenz besteht. Vergleichbare Daten bestehen für die umgekehrte Sequenz: Aromatasehemmer/Tamoxifen über insgesamt 5 Jahre (7).
Schlussfolgerungen zur Therapiedauer Zusammenfassend sollte somit eine 5-jährige Aromatasehemmer-Therapie bei der postmenopausalen Patientin empfohlen und angestrebt werden (11). Beginnt eine Patientin die endokrine Therapie mit einem Aromatasehemmer und bestehen beträchtliche Nebenwirkungen, kann nach 2 bis 3 Jahren auf Tamoxifen gewechselt werden, ohne dass ein signifikanter therapeutischer Nachteil resultiert (7, 11). Befindet sich die Patientin bei Therapiestart noch in der Perimenopause, ist sicherlich die Sequenz einer Tamoxifen/Aromatasehemmer-Therapie anzustreben (5).
Indikationen für eine alleinige Tamoxifen-Behandlung Eine alleinige Tamoxifen-Therapie bei der postmenopausalen Patientin wird trotz höherem klinischem Nutzen der Aromatasehemmer nicht als obsolet betrachtet (11). Bei Patientinnen mit niedrigem Risiko für ein Rezidiv aufgrund der Biologie des Karzinoms (z.B. gut differenziert, nodal-negativ, tubuläre Histologie etc.) kann unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile durchaus auch eine alleinige Tamoxifen-Behandlung als sinn-

18 GYNÄKOLOGIE 4/2015

SCHWERPUNKT

voll erachtet werden. Zu den prädiktiven Faktoren,

welche auf einen besonderen Benefit der Aromata-

sehemmer-Therapie gegenüber Tamoxifen allein

hinweisen, gehören sicherlich die Anzahl befallener

Lymphknoten, die hohe Proliferationsrate, das höhere

Grading, aber auch die lobuläre Histologie (12).

Eine verlängerte endokrine Therapie nach 5-jähriger

Tamoxifen-Therapie kann das Gesamtüberleben

auch bei der postmenopausalen Patientin weiter ver-

bessern (4). Sowohl für die verlängerte Tamoxifen-

Gabe für weitere 5 Jahre als auch für einen Wechsel

auf Letrozol nach 4 bis 6 Jahren Tamoxifen besteht

gute Evidenz für den Nutzen einer verlängerten en-

dokrinen adjuvanten Behandlung. Was die Risikore-

duktion betrifft, zeigt sich der Vorteil schon relativ

früh und ist betreffend Gesamtüberleben potenter

als bei der 10-jährigen Tamoxifen-Therapie, wo sich

der Nutzen grösstenteils nach der 10-jährigen Thera-

pie zeigt. Der Nutzen einer verlängerten endokrinen

Therapie nach einer 5-jährigen Aromatasehemmer-

Therapie ist nicht bekannt und wird in verschiedenen

laufenden Studien untersucht.

I

Dr. med. Konstantin J. Dedes (Korrespondenzadresse) Koordinator Brustzentrum UniversitätsSpital Zürich 8091 Zürich E-Mail: konstantin.dedes@usz.ch

Dr. med. Julia Schnabel Klinik für Gynäkologie UniversitätsSpital Zürich 8091 Zürich Prof. Dr. med. Daniel Fink Klinikdirektor Gynäkologie und Leiter Brustzentrum UniversitätsSpital Zürich UniversitätsSpital Zürich 8091 Zürich

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