Priorité

La cause du diabète dicte le traitement

Le spectre de la diabétologie pédiatrique (0–16 ans) est plus

Dr méd. Mirjam Dirlewanger, Dr méd. Philippe Klee, Dr méd. Valérie M. Schwitzgebel*

vaste qu’il ne paraît. Le diabète sucré regroupe plusieurs maladies métaboliques caractérisées par une hyperglycémie chronique résultant d’un déficit de la sécrétion d’insuline et/ou de son action. Chez plus de 90 pourcent des patients diabétiques il s’agit d’un diabète de type 1 (DT1) et dans moins de 10 pourcent des cas d’un diabète de type 2 (DT2) (1). Mais il existe aussi des diabètes monogéniques, comme les diabètes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) ou les diabètes néonataux, liés le plus fréquemment à une dysfonction de la cellule bêta pancréatique. Le but de cet article est de décrire ces diabètes «non classiques» et les situations dans lesquelles ils doivent être suspectés.

Les diverses formes de diabètes
Le diabète est défini par une glycémie à jeun ≥ à 7 mmol/l ou une glycémie > 11,1 mmol/l à n’importe quel moment de la journée mesurée au moins à 2 reprises. Selon l’American Diabetes Association, les diabètes peuvent être classés en 4 catégories (tableau 1). Soit en DT1 lié à une destruction des cellules β par un processus autoimmun (type 1A) ou idiopathique (type 1B), en DT2 induit par une résistance périphérique à l’insuline et par une perte des cellules β fonctionnelles, en diabète gestationnel et finalement les formes liées à des déficits génétiques ou des lésions pancréatiques secondaires. Le DT1 et le DT2 ont une origine polygénique. Il est important de faire la différence entre ces diverses formes de diabètes (tableau 2), car les implications thérapeutiques et l’évolution à long terme sont très différentes. L’origine génétique peut avoir des implications pour d’autres membres de la famille et nécessiter un conseil génétique (2). Cependant, tout enfant qui se présente avec une hyperglycémie à jeun, une cétose et des troubles métaboliques devra être traité initialement par de l’insuline. Un diabète autre que le DT1 devra être évoqué, si l’anamnèse familiale est fortement positive avec un pattern de transmission autosomique dominante, si le diabète se déclare avant l’âge de 6 mois, si
*Unité d’Endocrinologie et Diabétologie Pédiatriques Département de l’enfant et de l’adolescent Hôpital des Enfants Hôpitaux Universitaires de Genève

les autoanticorps anti-insuline, anti-îlots, anti-Glutamic Acid Decarboxylase (GAD) et anti-Islet Antigen-2 (IA2) sont négatifs ou si d’autres pathologies sont associées. Une surdité, une atrophie du nerf optique doivent faire penser à un diabète d’origine mitochondriale de transmission maternelle. En cas de résistance marquée à l’insuline, ou en cas de besoin minime voir nul en dehors de la période de rémission partielle (> 3 ans) avec un C-peptide résiduel, ou dans le cas d’exposition à des médicaments connus pour être toxiques pour la cellule β (cyclosporine, tacrolimus, L-asparaginase), le diagnostic de DT1 doit être revu.
Diabète de type 1 Le DT1 se manifeste typiquement avec une polyurie et polydipsie de manière aigüe (tableau 2). Pour le DT1, l’association génétique la plus puissante a été faite avec les molécules HLA DR (HLA DR3–DQ2 et DR4–DQ8), codée par des gènes du chromosome 6. Au Colorado, 2 pour-cent des nouveaux-nés sont hétérozygotes DR3/DR4, alors que chez les enfants avec un DT1 ce chiffre augmente à 30 pour-cent. Les autres principaux gènes décrits et associés au DT1 sont actuellement au-delà de 7 (1). Dans la population générale le risque moyen de développer un diabète est de 0,5 pour-cent, si la mère est atteinte le risque pour l’enfant augmente à 1– 4 pour-cent et si le père est atteint le risque augmente à 4–8 pour cent. Pour les jumeaux monozygotes le risque est de l’ordre de 30–50 pour-cent (3). L’insulinothérapie est le seul traitement pour le DT1.

17 • Pädiatrie 1/08

Priorité

Diabète de type 2
De forts liens entre la susceptibilité au DT2 et 11 régions génomiques ont été démontrés (4). Le gène TCF7L2 (Transcription factor7 like 2), le gène PPAR-γ (Peroxisomal Proliferator-Activated Receptor-γ) et le gène KCNJ11 codant pour la sous unité Kir6.2 du canal potassique régulant la sécrétion d’insuline ont été le plus fréquemment décrits (Figure 1). Le gène TCF7L2 est exprimé dans les cellules β et la sécrétion d’insuline est diminuée chez les patients porteurs des allèles à risque. De récentes données montrent que ces patients répondent mieux au traitement antidiabétique oral par sulfonylurée que par metformine (5). Des variantes génomiques peuvent donc altérer la réponse au traitement et la pharmacogénétique a beaucoup misé sur le développement de ces traitements. Les deux autres gènes sont déjà la cible de deux classes de médicaments connus, les thiazolidinediones et les sulfonylurées.
Diabètes monogéniques
Les diabètes monogéniques regroupent les diabètes MODY et les diabètes néonataux. En cas de diabète familial avec des hyperglycémies modérées un MODY doit être évoqué et si le diabète se déclare avant l’âge de 6 mois, un diabète néonatal doit être recherché.

Figure 1: Le couplage glycémie - sécrétion d’insuline L’augmentation de la glycémie entraîne une entrée de glucose par le transporteur du glucose GLUT2. La glucokinase phosphoryle le glucose cytoplasmique et initie sa métabolisation, qui, par le biais de la mitochondrie, mène à une synthèse d’ATP. Le transfert de l’ATP de la mitochondrie vers le cytosol augmente le ratio ATP/ ADP qui est responsable de la fermeture du canal potassique ATP-dépendant, qui lui-même est composé des protéines Kir6.2 et SUR1. Ceci induit une dépolarisation de la cellule bêta ce qui permet l’entrée de calcium dans le cytoplasme pour finalement induire l’exocytose des granules d’insuline. Tous les gènes impliqués dans les MODYs, hormis la glucokinase, sont des facteurs de transcription localisés au niveau du noyau de la cellule bêta. MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young. DN: Diabète néonatal. HNF: Hepatocyte Nuclear Factor. IPF1: Insulin P Factor 1/Pdx1: Pancreatic duodenal homeobox factor 1. TCF2: Transcription factor 2. SUR1: Sulfonylurea Receptor 1. Kir6.2: K+ inward rectifier 6.2.

tations du Hepatocyte Nuclear Factor1α (HNF1α), un facteur de transcription exprimé dans le foie, le pancréas et le système digestif. Ces mutations entraînent une dysfonction du métabolisme du glucose dans la cellule β. A jeun les glycémies sont souvent normales, mais au test d’hyperglycémie orale provoquée l’augmentation de la glycémie entre la valeur basale et le pic est importante et est souvent de plus de 5 mmol/L. Les mutations du HNF1α provoquent des

hyperglycémies progressives avec un diabète généralement diagnostiqué à l’adolescence ou chez le jeune adulte. Une glucosurie est souvent présente en raison d’un seuil rénal abaissé. Un traitement pharmacologique doit souvent être introduit, d’autant plus que ces patients développent d’importantes complications micro- et macrovasculaires au long terme. Le premier traitement à proposer est un sulfonylurée, auquel ces patients sont très sensibles, probable-

Tableau 1: Classification des différentes formes de diabète

Les diabètes MODY Les MODY sont un groupe hétérogène de diabètes non cétosiques (6) (tableau 3). Ces patients sont initialement souvent diagnostiqués comme ayant un DT2. Les critères diagnostics pour un MODY sont une transmission autosomique dominante avec 2 à 3 générations atteintes, un diabète apparaissant avant l’âge de 25– 30 ans et ayant une origine monogénique entraînant une dysfonction de la cellule β. Actuellement, sept formes de MODY avec un déficit génétique spécifique ont été identifiées. Ces gènes codent soit pour des facteurs de transcription, des protéines nécessaires pour l’initiation de la transcription, ou des enzymes (figure 1). En ordre de prévalence nous avons: Le MODY3 est la forme la plus fréquente et représente environ 58 pourcent des cas (7). Il est causé par des mu-

1. Diabète Type 1 – Type 1A – Type 1B

Destruction cellules β autoimmune (A) Idiopathique (B)

2. Diabète Type 2

Résistance à l’insuline et/ou perte cellule β

fonctionnelle

3. Diabète gestationnel

Apparition durant la grossesse

4. Autres types spécifiques

– Déficit génétique de la fonction de Diabètes MODY

la cellule β

Diabètes néonataux

Diabètes mitochondriaux

– Déficit génétique dans l’action de Resistance à l’insuline type A, avec acanthosis nigricans

l’insuline

Lépréchaunisme (mutation du récepteur à l’insuline)

Diabète lipoatrophique

– Atteinte du pancréas exocrine – Endocrinopathies – Médicaments/Drogues – Infections

Mucoviscidose, pancréatite S. de cushing, acromégalie, phéochromocytome Cyclosporine, Tacrolimus, L-Asparaginase CMV, rubéole congénitale

Adapté selon M. E. Craig et al. ISPAD consensus guidelines 2006–2007 (3).

Pädiatrie 1/08 • 18

Priorité

pancréas et ses mutations atteignent le

développement du pancréas, qui est sou-

vent hypoplasique (7). Un déficit subcli-

nique de la fonction exocrine est souvent

associé. Une insulinothérapie est néces-

saire dans environ 67 pour-cent des cas.

Des mutations dans le gène Neurogenic

Differentiation factor1 (NeuroD1)

(MODY6) et le gène de la Carboxyl

Figure 2: Relations entre les mutations de Kir6.2 et les manifestations cliniques Toutes les mutations de la protéine Kir6.2 affectent la capacité de l’ATP à fermer le canal potassique ATP-dépendant. En fonction de la localisation de la mutation, la sensibilité du canal à l’ATP est altérée

Ester Lipase (CEL) (MODY7) ont été identifiées, mais ces formes sont très rares.

de manière plus ou moins importante. Plus la sensibilité du canal est altérée, plus la manifestation clinique sera sévère. Des mutations de Kir6.2 sont également associées au diabète de type 2 et à certains MODYs. Modifié d’après Hattersley AT et al. (11).

En résumé le diagnostic génétique est important pour une prise en charge optimale, car les patients avec un MODY3 ou

un MODY1 sont sensibles à de petites

ment dû au fait que le déficit en HNF1α Factor1 (IPF1)/Pancreatic duodenal ho- doses de sulfonylurées alors que ceux

se situe en amont du canal potassique (fi- meobox factor 1 (Pdx1) fixe le promoteur avec un MODY2 ne requièrent générale-

gure 1). Une insulinothérapie sera tout de du gène de l’insuline et de la glucokinase, ment pas de traitement pharmacologique

même nécessaire dans 31 pour-cent des deux gènes spécifiques du pancréas qui (7). Hormis le MODY2, les autres for-

cas. sont impliqués dans l’homéostasie du mes présentent souvent une péjoration

Le MODY2 qui constitue 22 pour-cent glucose. Les mutations hétérozygotes progressive avec des complications au

de tous les cas de MODY est le moins entraînent un MODY alors que les muta- long terme.

sévère et résulte d’une mutation de la tions homozygotes engendrent une agé-

glucokinase (GCK) (7). Les mutations de nésie du pancréas avec un diabète néo- Les diabètes néonataux

la GCK provoquent des hyperglycémies natal (9, 10).

Tout diabète diagnostiqué durant les 3–

à jeun modérées (5,5–8 mmol/l), l’HbA1c Le MODY5 est dû à une mutation du 6 premiers mois de vie est appelé diabète

est typiquement normale ou juste au-des- Hepatocyte Nuclear factor1β (HNF1β). néonatal (2). Cette forme constitue envi-

sus de la limite. Un des parents a généra- Ces patients se présentent non seulement ron 1 pour-cent de tous les diabètes chez

lement aussi une hyperglycémie à jeun avec un diabète, mais la plupart du temps l’enfant.

modérée qui est souvent méconnue. Ces aussi avec une atteinte rénale (kystes, Il se manifeste en général par une hyper-

patients ne nécessitent en principe pas de dysplasie), des malformations génitales, glycémie symptomatique (médiane

traitement et ils répondent mal aux hypo- une hyperuricémie et des perturbations 33,5mmol/l), associée à une acidocétose

glycémiants oraux et à l’insuline. Il s’agit des tests hépatiques. L’HNF1β est ex- chez des enfants dont la majorité a un

d’un déficit du «sensing» du glucose et si primé dans les cellules précurseurs du poids de naissance inférieur au percentile

l’on administre de l’insuline exogène à

ces patients, leur sécrétion endogène va Tableau 2: Caractéristiques cliniques du diabète type 1, type 2 et monogénique chez

diminuer, sans effet au final sur la glycé- l’enfant et l’adolescent

mie.

Chez les MODY2, l’identification de la mutation permet d’arrêter l’insuline et les autocontrôles systématiques. La réduction des frais annuels surpasse alors au long terme largement les frais de l’analyse génétique (8). Le MODY1 est induit par des mutations du facteur de transcription Hepatocyte Nuclear Factor4α (HNF4α). Il est quant

Caractéristiques Génétique Age diagnostic
Fréquence parmi tous les diabètes de l’enfant Début

Diabète Type 1 Polygénique Durant l’enfance avec pics en âge prescolaire et prépubère > 90%
Aigüe, rapide

Autoimmunité

Positive pour Type 1A

Diabète Type 2 Polygénique Fréquemment à la puberté
< 10%, sauf Japon Variable, mais souvent insidieux Négative Monogénique Monogénique Postpubère sauf pour MODY 2 et diabète néonatal ≈ 1–3% Variable Négative à lui plus rare, mais engendre un diabète Cétose Fréquente Rare Rare sauf diabète similaire au MODY3. Le facteur HNF4α néonatal est en partie responsable de l’activation du promoteur du gène de l’insuline et lorsqu’il est muté entraîne une réduction significative de son activité. Ces patients Obésité Anamnèse familiale: % qui ont un parent avec un diabète Rare 2–4% Fréquent 80% Rare 90% sont sensibles aux sulfonylurées. Dans le MODY4, l’Insulin Promoter Adapté selon M. E. Craig et al. ISPAD Consensus guidelines 2006–2007 [3]. 19 • Pädiatrie 1/08 Priorité Tableau 3: Classification des diabètes MODY (Maturity onset diabetes of the young) Types de MODY Gènes MODY 1 5% HNF4α1 Age moyen au diagnostic 17 ans MODY 2 22% MODY 3 58% GCK3 HNF1α1 10 ans 14 ans MODY 4 < 1% MODY 5 2% IPF14/Pdx1 Très rare HNF1β1/TCF25 MODY 6 < 1% MODY 7 < 2% ? NeuroD16 CEL7 Très rare Très rare Clinique Glycémie moyenne au diagnostic 15 mmol/L Hyperglycémie progressive Seuil rénal normal 11 mmol/L Faible détérioration de la glycémie avec l’âge 17 mmol/L Hyperglycémie progressive Glucosurie avec seuil rénal abaissé Hétérozygote: MODY Homozygote: agénésie pancréas Kyste ou dysplasie rénale. Anomalies génitales et de la fonction hépatique. Pancréas de petite taille et déficit exocrine Traitement SU2, puis insuline Aucun SU2, puis insuline Hypoglycémiant oral, puis insuline Insuline Insuline Insuline plus enzymes pancréatiques? Adapté selon A. Hattersley et al. (7) 1HNF: Hepatocyte Nuclear Factor; 2SU: Sulfonylurée, antidiabétique oral; 3GCK: Glucokinase; 4IPF1: Insulin Promoter Factor1; 5TCF2: Transcription Factor2; 6NeuroD1: Neurogenic Differentiation factor1; 7CEL: Carboxyl Ester Lipase 10. Ceci est probablement dû à une production d’insuline – un facteur de croissance majeur – insuffisante in utero. La prise en charge initiale consiste toujours en une insulinothérapie qui peut par la suite être modifiée, en fonction de l’étiologie de la maladie (voir ci-dessous) (11). Parmi les diabètes néonataux, la distinction entre diabète permanent (Permanent Neonatal Diabetes MellitusPNDM) et diabète transitoire (Transient Neonatal Diabetes Mellitus-TNDM) peut être faite. La majorité des PNDM sont dûs à une mutation hétérozygote de Kir6.2, une sous-unité du canal potassique ATP-dépendant exprimée dans la cellule β (11). Ce canal se ferme en réponse à une augmentation du ratio ATP/ADP cytoplasmique induite par une augmentation de la glycémie. La dépolarisation résultante permet l’entrée de calcium par les canaux calciques pour finalement induire l’exocytose des granules d’insuline (figure 1). Toutes les mutations connues de Kir6.2 affectent la capacité de l’ATP à fermer le canal (perte de fonction). Le résultat est une absence de dépolarisation de la cellule β qui interrompt le couplage entre la glycémie et la sécrétion d’insuline. Les mutations de Kir6.2 apparaissent en général de novo dans les familles et affectent la fonction du canal potassique de manière plus ou moins sévère. On observe ainsi une excellente corrélation entre l’altération de la sensibilité du canal à l’ATP et la manifestation clinique (figure 2). Certaines mutations, n’affectant que peu la fonction du canal, sont associées à un TNDM, alors que d’autres induisent un PNDM. Certaines mutations plus sévères se manifestent en outre par une symptomatologie neurologique, tels qu’un retard du développement moteur, ou des crises d’épilepsie. Ces manifestations sont regroupées sous le nom de «DEND syndrome» (Developmental delay, Epilepsy and Neonatal Diabetes), une association qui s’explique par l’expression de Kir6.2 dans le système nerveux central. Finalement, il est également intéressant à constater que certaines de ces mutations sont associées statistiquement au diabète de type 2. Le traitement des diabètes néonataux dûs à une mutation de Kir6.2 est basé sur l’utilisation de sulfonylurées. Cette famille de médicaments reste efficace car les mutations responsables de la perte de sensibilité à l’ATP ne touchent pas le site de liaison des sulfonylurées (11). Au vu de la grande proportion de diabètes néonataux dû à une mutation de la protéine Kir6.2 ainsi qu’aux implications thérapeutiques, il est indispensable de réaliser une analyse génétique à la recherche d’une telle mutation. Cette recherche est d’autant plus importante parce que les sulfonylurées peuvent également diminuer les manifestations neurologiques (12). Reste à mentionner que ce traitement se fait dans le cadre de protocoles de recherche, car les sulfonylurées ne sont pas admis pour l’utilisation à l’âge pédiatrique. Dans environ 50 pour-cent des cas, le diabète néonatal est transitoire (TNDM) et disparaît spontanément au maximum à 15 mois, avec des besoins en insuline durant 12 semaines environ (13). Dans ces cas, l’étiologie est le plus fréquemment une anomalie de méthylation des gènes ZAC et HYAMI, situés dans la région 6q24 (13). En effet, un TNDM se développe lorsque le patient hérite de 2 copies paternelles de cette région. Le traitement de ce type de diabète consiste en une insulinothérapie transitoire et en une surveillance à long terme, puisqu’il a été démontré qu’un diabète réapparaît dans environ 50 pour-cent des cas entre 4 et 25 ans, en général sous forme d’un diabète ressemblant à un DT2 (13). Des cas plus rares de diabètes néonataux ont été décrits: La mutation du récepteur aux sulfonylurées (SUR1) qui, avec la protéine Kir6.2, forme le canal potassique ATP-dépendant (figure 1) est respon- Pädiatrie 1/08 • 20 Priorité Tableau 4: Principaux types de diabètes néonataux, les gènes impliqués, les anomalies associées et le traitement Gène impliqué KCNJ11 (Kir6.2) ABCC8 (SUR1) Insuline Anomalie de méthylation de ZAC et HYAMI GCK PDX1/IPF1 Type de Diabète Permanent > Transitoire Transitoire > Permanent Permanent Transitoire
Permanent Permanent

EIF2AK3

Syndrome de WolcottRallison Permanent

FOXP3

Syndrome IPEX Permanent

PTF1A HNF-1β

Permanent Permanent ou transitoire

Anomalies associées +/- Syndrome «DEND» Non Non Macroglossie

Traitement Sulfonylurées Sulfonylurées Insuline Insuline

Non Non
Dysplasie spondyloépiphysaire hépatomégalie, retard mental, insuffisance rénale Diarrhées, dermatite atopique, anémie hémolytique, thrombocytopénie, hypothyroïdie Hypoplasie cérébelleuse
Anomalies rénales et génitales

Insuline Insuline et enzymes pancréatiques Insuline
Immunosuppression Greffe de moelle épinière, Insuline
Insuline et enzymes pancréatiques Insuline

Modifié d’après Slingerland AS et al. Ann Med 2005: 37: 186–195

fois à une dermatite atopique, une anémie hémolytique, une thrombocytopénie et une hypothyroïdie. Il s’agit probablement de la seule condition menant à un diabète avant six mois qui est d’origine auto-immune. Des anticorps anti-GAD, anti-insuline, anti-îlots et anti-thyroïdiens sont fréquemment retrouvés. Un traitement par immunosuppression ou greffe de moelle osseuse a été tenté chez les rares patients porteurs de cette mutation. La mutation du gène PTF1A, un gène essentiel au développement pancréatique et également exprimé dans les cellules pancréatiques acinaires adultes, mène à une forme de diabète néonatal associée à une hypoplasie cérébelleuse. Tous les enfants atteints de cette mutation sont décédés suite à une insuffisance respiratoire liée aux anomalies du système nerveux central. Finalement, la mutation du gène HNF1β (MODY5) impliqué dans le développement du pancréas, peut également être impliqué dans un PNDM ou TNDM.

sable d’un TNDM dans 62 pour-cent des cas et d’un PNDM dans 14 pour-cent des cas. SUR1 étant un constituant du canal potassique, la majorité des patients présentant un PNDM répond à un traitement par sulfonylurées, à une dose en général inférieure à celle utilisée pour les mutations de la protéine Kir6.2 (14). Plus récemment des mutations dans le gène de l’insuline lui-même ont été associées au diabète néonatal et seraient responsables de 20 pour-cent de PNDM (15). Ces patients devraient être traités par de l’insuline. Alors que les diabètes décrits ci-dessus apparaissent en général de novo, il convient de suspecter d’autres causes de diabète lorsque les parents de l’enfant présentent également un diabète ou une intolérance au glucose. Une mutation homozygote ou hétérozygote composite (deux mutations différentes sur le même gène) de la glucokinase (figure 1) engendre un retard de croissance intra-utérin et un diabète dès le premier jour de vie. Le traitement consiste en une insulinothérapie à vie. Une inactivation complète des deux copies du gène IPF1/Pdx1 (figure 1), soit par une mutation homozy-

gote (10) ou hétérozygote composite (9), mène à une agénésie complète du pancréas et à un diabète néonatal sévère apparaissant dès le premier jour de vie. Ce diabète est associé à une insuffisance pancréatique exocrine. Son traitement consiste en une insulinothérapie et en une substitution des enzymes pancréatiques. Lorsque d’autres anomalies sont associées à un diabète néonatal, des causes monogéniques encore plus rares sont à rechercher. Le syndrome de WolcottRallison est une maladie autosomique récessive due à une mutation d’un facteur régulateur de la synthèse protéique EIF2AK3. Il consiste en un diabète néonatal associé à une dysplasie spondyloépiphysaire, une hépatomégalie, un retard mental et une insuffisance rénale [16]. La mutation du gène FOXP3 qui code pour une protéine essentielle à l’homéostasie du système immun est responsable d’un syndrome appelé «Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-Linked syndrome» (IPEX). Ce syndrome lié à l’X associe un diabète néonatal à des diarrhées dues à une atrophie villeuse de l’intestin grêle, ainsi qu’à une mauvaise prise pondérale et quelque-

Conclusion
L’avancée de la génétique moléculaire a permis d’identifier de nombreux gènes associés à diverses classes de diabète. Les analyses génétiques peuvent maintenant être utilisés comme des outils diagnostics et déterminent le traitement optimal. Ces analyses sont cependant onéreuses et devraient être limitées à ceux dont la clinique est fortement suggestive et les critères diagnostics pleinement remplis.
Adresse de correspondance: Dr méd. Mirjam Dirlewanger Unité d’endocrinologie et diabétologie pédiatriques Département de l’enfant et de l’adolescent Hôpitaux Universitaires de Genève Rue Willy Donzé 6, 1211 Genève 14 Tél. 022-372 45 90 Fax 022-382 45 88 E-Mail: mirjam.dirlewanger@hcuge.ch
Littérature: sur demande.

21 • Pädiatrie 1/08

Priorité

Zusammenfassung
Diabetes bei Kindern und Jugendlichen: Die (genetische) Ursache beeinflusst die Therapie Dr. Mirjam Dirlewanger, Dr. Philippe Klee, Dr. Valérie Schwitzgebel

Die Autoren geben in ihrem Bericht einen Überblick über die neue Klassifika- • Führt ähnlich wie MODY 3 zu einer deutlich progredienten Hyperglykämie;

tion des Diabetes mellitus bei Kindern und Jugendlichen, die Genetik der ver- im weiteren Verlauf sind typische Diabeteskomplikationen möglich.

schiedenen Diabetesformen und ihre Bedeutung für Verlauf und Therapie. Dem- • Patienten sprechen auf Sulfonylharnstoffpräparate an (geringe Dosen, da

nach leiden mehr als 90 Prozent der jugendlichen Diabeteskranken unter

hohe Suszeptibilität).

einem Typ-1-Diabetes, der durch eine autoimmune (Typ 1A) oder idiopathische

(Typ 1B) Zerstörung der pankreatischen Betazellen gekennzeichnet ist. Weniger MODY 4:

als 10 Prozent sind von Typ-2-Diabetes betroffen. Diese Diabetesform wird • Mutationen in zwei spezifischen Pankreasgenen (Insulin Promoter Factor

durch eine Kombination von peripherer Insulinresistenz und relativem Insulin- (IPF-)1/Pancreatic duodenal homeobox factor 1 [Pdx1]), die an der Glukose-

mangel (durch den Verlust funktioneller Betazellen) induziert. Erkenntnisse über homeostase beteiligt sind.

genetische Variationen der Diabetesgene haben darüber hinaus zur Unterschei- • Heterozygote Mutationen erhöhen das Diabetesrisiko, homozygote Mutatio-

dung weiterer Diabetesformen geführt (MODY-Diabetes), die durch monogeneti- nen führen zu einer Pankreasagenesie mit neonatalem Diabetes.

sche Defekte mit autosomal-dominantem Vererbungsmuster ausgelöst werden • Äusserst selten.

und teilweise milde Verlaufsformen aufweisen.

MODY 5:

Genetische Besonderheiten und therapeutische Konsequenzen

• Mutation des Transkriptionsfaktors Hepatocyte Nuclear Factor (HNF-)1β

Auffallend ist beim Typ-1-Diabetes, dass – neben anderen betroffenen Gen- • HNF-1β wird in den Vorläuferzellen des Pankreas exprimiert und reguliert

regionen – Variationen der HLA-DR-Region auf dem Chromosom 6 einen be-

die HNF-4α-Gen-Transkription.

sonders grossen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko haben, was die familiäre • MODY 5 führt zu ähnlichen Effekten wie MODY 1 und 3; häufig weisen diese

Häufung dieser Diabetesform erklärt. Die Insulintherapie ist hier die einzig

Patienten jedoch auch Nierendefekte (Zysten, Dysplasien) sowie genitale

mögliche Behandlung.

Fehlbildungen und eine Hyperurikämie auf.

Auch beim Typ-2-Diabetes sind mehrere Gene von Veränderungen betroffen. In • Äusserst selten.

elf verschiedenen genetischen Regionen konnten Genvarianten identifiziert

• In den meisten Fällen ist eine Insulintherapie erforderlich.

werden, die mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes in Verbindung ge-

bracht werden. Dazu gehören genetische Varianten des Transkriptionsfaktors MODY 6 und MODY 7:

TCF7L2, des mit Insulinsensitivität assoziierten Gens für den Transkriptionsfak- • Extrem seltene Mutationen im Neurogenic Differentiation Factor (NeuroD1)

tor PPAR-γ oder des Gens KCNJ11, das für die Untereinheit des stoffwechsel-

(MODY 6) beziehungsweise im Gen der Carboxyl Ester Lipase (CEL) (MODY 7).

gesteuerten Kaliumkanals KIR 6.2 codiert. Neuere Erkenntnisse haben gezeigt,

dass beispielsweise Patienten mit genetischen Varianten des TCF7L2 besser Der neonatale Diabetes

auf eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen ansprechen als auf Metformin.

Jeder Diabetes mellitus, der in den ersten drei bis sechs Lebensmonaten eines

Zu den monogenetischen Diabetesformen gehören MODY (Maturity Onset Dia- Kindes diagnostiziert wird, wird als neonataler Diabetes bezeichnet. Charakte-

betes of the Young) sowie die neonatalen Diabetestypen. 1 bis 3 Prozent aller ristisch ist eine symptomatische Hyperglykämie (ca. 33,5 mmol/l), die mit einer

Diabetespatienten sind von einer MODY-Variante betroffen. Bisher sind sieben Ketoazidose einhergeht. Auffallend ist das geringe Geburtsgewicht der Kinder,

MODY-Typen beschrieben worden, denen Mutationen in verschiedenen, für den was wahrscheinlich auf eine unzureichende Insulinproduktion in utero zurück-

Glukosestoffwechsel relevanten Genen zugrunde liegen und die sich in ihrem zuführen ist. Primär ist eine Insulintherapie erforderlich.

klinischen Verlauf und der Pathogenese unterscheiden.

Beim neonatalen Diabetes wird zwischen einer permanenten (Permanent Neo-

natal Diabetes Mellitus – PNDM) und einer vorübergehenden (Transient Neona-

MODY 3:

tal Diabetes Mellitus – TNDM) Form unterschieden. Die meisten PNDM-Formen

• Mutation im Gen des Transkriptionsfaktors Hepatocyte Nuclear Factor (HNF-)1α. sind auf heterozygote Mutationen des stoffwechselgesteuerten KIR6.2-Kalium-

• Häufigste Form (60% der Patienten).

kanals zurückzuführen, die einen mehr oder weniger gravierenden Funktions-

• Manifestation meist im frühen Erwachsenenalter.

verlust des Ionenkanals bewirken. So gehen schwerwiegende Mutationen nicht

• Ähnlich dem Typ-2-Diabetes führt die MODY-3-Form zu progressiver Hyper- nur mit Diabetes, sondern gleichzeitig auch mit neurologischen Störungen, dem

glykämie durch zunehmenden Insulinsekretionsdefekt. Viele Patienten

sogenannten DEND-Syndrom (Developmental delay, Epilepsy, Neonatal Diabe-

entwickeln einen schweren Diabetes mit den (auch bei Typ-2-Diabetes)

tes), einher. In solchen Fällen hat sich der Einsatz von Sulfonylharnstoffen be-

üblichen diabetischen Komplikationen und Spätschäden.

währt. Die Autoren weisen allerdings darauf hin, dass bei neonatalem Diabetes

• Bei Kindern findet sich häufig eine Glukosurie.

unbedingt eine genaue genetische Analyse erforderlich ist, um die vorliegende

• Therapie: Erstbehandlung mit Sulfonylharnstoffen (geringe Dosen, da hohe Mutation zu charakterisieren, da sich daraus Auswirkungen auf Prognose und

Suszeptibilität); in 30 Prozent der Fälle wird dennoch Insulin benötigt.

Therapie der Erkrankung ergeben.

In 50 Prozent der Fälle ist der neonatale Diabetes vorübergehender Natur

MODY 2:

(TNDM) und verschwindet spontan nach spätestens 15 Monaten. Die Behand-

• Mutation im Gen der Glukokinase. Das Enzym ist für die Phosphorylierung lung besteht in solchen Fällen in einer vorübergehenden Insulingabe und einer

der Glukose in der Leber und den Betazellen des Pankreas verantwortlich. sorgfältigen Langzeitkontrolle, da die Hälfte dieser Patienten zwischen 4 und

Die reduzierte Enzymaktivität führt nur zu moderaten Hyperglykämien

25 Jahren erfahrungsgemäss erneut einen Diabetes mellitus (vergleichbar ei-

(5,5–8 mmol/l).

nem Typ-2-Diabetes) entwickelt.

• Findet sich bei etwa 22 Prozent der Patienten.

• Erkrankung manifestiert sich häufig bereits im Kindesalter.

Der Bericht zeigt, dass die Entschlüsselung der Diabetesgene die Diagnostik

• Therapie in der Regel nicht erforderlich.

und Therapie optimieren und so zur Reduktion des individuellen Risikos beitra-

gen kann.

MODY 1:

• Mutationen im Transkriptionsfaktor Hepatocyte Nuclear Factor (HFN-)4α.

CR

• HFN-4α steuert die Expression metabolisch wichtiger Enzyme der Betazellen.

• Relativ selten.

Pädiatrie 1/08 • 22