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Alzheimer: Was taugen Acetylcholinesterasehemmer wirklich?

UWE BEISE

Eine firmenunabhängige Lancet-Studie zieht Nutzen in Zweifel, Kritiker bemängeln methodische Schwächen

Der Acetylcholinesterasehem-

mer Donepezil (Aricept® hat

keinen klinisch relevanten

Nutzen für Alzheimer-Patien-

ten. Zu diesem negativen Re-

sultat sind die Autoren einer

firmenunabhängigen Studie

gekommen, die Ende Juni im
«Lancet» publiziert wurde.
Über die Aussagekraft der
Untersuchung sind die Mei-
nungen aber geteilt. Kritiker
halten die Methodik für frag-
würdig.
Actelylcholinesterasehemmer gelten als die einzigen Medikamente, mit denen die Alzheimer-Demenz befristet angehalten oder der kognitive Abbau zumindest verlangsamt werden kann. Weltweit sind die Substanzen zugelassen und von ihrem Einsatz wird auch reichlich Gebrauch gemacht. Allein in Deutschland etwa wurden für Antidementiva im Jahr 2002 über 200 Millionen Euro ausgegeben. Obwohl die Wirksamkeit von Acetylcholinestera-

sehemmern in etlichen Studien nachgewiesen wurde, haben einzelne kritische Stimmen bis zuletzt Zweifel an dem tatsächlichen klinischen Nutzen vorgebracht. Die Vorbehalte werden jetzt neu geschürt – durch eine Studie, die firmenunabhängig durchgeführt wurde und insgesamt zu einem weitgehend ernüchternden Ergebnis kommt.
Wirkung klinisch nicht relevant?
An der plazebokontrollierten Langzeitstudie der AD 2000 Collaborative Group in Birmingham hatten 565 ambulant betreute Alzheimer-Patienten teilgenommen. Die der Verumgruppe zugeordneten Teilnehmer waren mit 5 mg beziehungsweise 10 mg Donepezil behandelt worden, die übrigen erhielten ein Plazebo. Die Auswertungen ergaben, dass Donepezil weder den Zeitpunkt der Heimunterbringung verzögerte noch das Fortschreiten der Behinderung signifikant aufzuhalten vermochte, gemessen am Verlust von Ak-

tivitäten des täglichen Lebens wie Essen und Trinken oder sich Ankleiden. Ganz in Entsprechung zu den firmengesponsorten Studien fand sich allerdings auch in dieser Studie ein zwar geringfügiger, jedoch statistisch signifikanter Vorteil für Donepezil im Hinblick auf die kognitive Leistungsfähigkeit: In der Mini-Mental State Examination (MMSE-Test) betrug die Differenz zu Plazebo im Verlauf von zwei Jahren 0,8 Punkte auf der 30-Punkte-Skala. Auf der 60 Punkte umfassenden Bristol Activities of Daily Living Scale (BADLS) betrug die Differenz 1 Punkt. Nach Auffassung der Studienautoren sind diese Unterschiede klinisch kaum relevant. Anders als in bisherigen Wirtschaftlichkeitsanalysen zeigte sich in der LancetStudie ein Trend zu höheren Kosten unter Donepezil, wobei die Kosten für das Arzneimittel selbst und für die Heimunterbringung nicht eingerechnet wurden. Die Mehrkosten beruhten hauptsächlich auf häufigeren Krankenhausaufenthalten unter den mit Donepezil behandelten Patienten. Die Therapie sei nicht kosteneffek-

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Alzheimer: Was taugen Acetylcholinesterasehemmer wirklich?

tiv, schlussfolgern die Autoren und setzen nate zu behandeln. Stattdessen gelang es

insgesamt ein Fragezeichen hinter den nicht einmal, 600 Teilnehmer für die Un-

Nutzen der Antidementiva.

tersuchung zu gewinnen. Die letzte Ver-

suchsphase begannen gerade einmal 4

Geteiltes Echo

Patienten. Die Studienautoren machen für die unbefriedigende Rekrutierung vor al-

Ob angesichts dieses niederschmettern- lem die zwischenzeitlich erfolgten Emp-

den Fazits bereits das Ende der Acetylcho- fehlungen von NICE verantwortlich – eine

linesterasehemmer-Therapie eingeläutet Deutung, die der Lancet-Kommentator

wurde, muss allerdings bezweifelt wer- Professor Lon S. Schneider aus Los Ange-

den. Bereits am Tag der Publikation les nicht für besonders stichhaltig hält. Die

brachte die britische Alzheimer’s Society Patientenrekrutierung sei nämlich vom

ihren Unmut über die Studie zum Aus- Start weg schleppend angelaufen.

druck: «Wir sind enttäuscht, wie die Au- Folge der geringen Patientenzahl war

toren die Studie interpretiert haben», nicht nur, das für viele Messwerte nicht

heisst es in einer Mitteilung. Die Wirksam- die nötige statistische Power erzielt wer-

keit der Alzheimer-Medikamente sei in den konnte. Zudem änderten die Autoren

umfangreichen Untersuchungen an zehn- das Studiendesign nachträglich – ein Vor-

tausenden Patienten unter Beweis gestellt gehen, dass für gewöhnlich den Argwohn

worden; diese Erkenntnisse könnten nicht jedes kritischen Studienlesers hervorruft.

durch eine einzelne negative Studie zu- So wurden im Laufe der Studie mehrere

nichte gemacht werden.

Wash-out-Phasen eingelegt und die Teil-

Die Gesellschaft verweist darauf, dass in nehmer neu randomisiert. Die Unter-

England das National Institute for Clinical brechungen, so lautet die Kritik, hätten

Excellence (NICE) die Behandlung im Jahr die Erfolgsaussichten des Medikaments

2001 als klinisch wirksam und als ko- geschwächt. So verweist etwa der Ari-

steneffektiv empfohlen hat. Es sei «ex- cept-Hersteller Pfizer darauf, dass bereits

trem wichtig, dass die Ergebnisse einer eine dreiwöchige Unterbrechung schwer

einzelnen Studie nicht dazu führen, dass wiegende Folgen habe. Die medika-

man dem Patienten die Medikamente vor- mentösen Effekte fielen dann auf Plaze-

enthält.»

boniveau zurück und bei Wiederauf-

nahme der Behandlung würde

“ Es ist extrem wichtig, dass die
Ergebnisse einer einzelnen Studie

die ursprüngliche Wirkung nicht mehr erreicht. Die Studienautoren diskutieren dieses Problem nicht, betonen stattdessen, dass

nicht dazu führen, dass man die

es sich bei ihrer Studie trotz allem «um eine der grössten Studien

Medikamente dem Patienten

mit Acetylcholinesterasehemmern und die grösste plazebo-

”vorenthält. Alzheimer’s Society

kontrollierte Studie gemessen an den Personenjahren» handle. Zudem halten sie sich zugute, dass

sie die «Outcomes» von über 50

Zugleich übt die Alzheimer-Gesellschaft Prozent der vorzeitig ausgeschiedenen Pa-

massive Methodenkritik an der Lancet- tienten eruierten und damit, im Gegen-

Studie. Vor allem stösst man sich an der satz zu anderen Studien, in diesem Punkt

geringen Zahl der untersuchten Patienten. Datenverzerrungen minimieren konnten.

Tatsächlich war die AD 2000 Group mit Ein anderer Kritikpunkt gegen die Lancet-

dem ehrgeizigen Ziel gestartet, 3000 Pati- Studie richtet sich gegen die diagnosti-

enten für ihre Langzeitstudie zu rekrutie- schen Auswahlkriterien, die man breiter

ren und diese nach einer Run-in-Phase gefasst hatte als in den bisherigen firmen-

von 12 Wochen durchgängig über 60 Mo- gesponserten Untersuchungen. Aufge-

nommen wurden in Memory Kliniken nach dem DSM-IV-Kriterien diagnostizierten Alzheimer-Patienten, ohne dass verfeinerte Techniken spezieller Tests zur Anwendung kamen. Dieses Vorgehen entspreche viel eher der praktischen Alltagssituation, argumentieren die Autoren. In firmengesponserten Studien würden, wie der Lancet-Kommentator Schneider bestätigt, durch verfeinerte Selektionskriterien etwa bestimmte Komorbiditäten und Komedikationen ausgeschlossen. Diese und andere Ausschlusskriterien führten dazu, dass 90 Prozent der Patienten von Firmenstudien ausgeschlossen würden, die in der klinischen Praxis mit Acetylcholinesterasehemmer behandelt würden. Die Lancet-Studie sei deshalb repräsentativer als frühere Untersuchungen. Schneider macht keinen Hehl aus den methodischen Problemen, hält die LancetStudie deshalb aber nicht für wertlos: Die Resultate seien nicht vereinbar mit den firmengesponserten Beobachtungsstudien und den Aussagen in der Werbung. «Die Annahme, dass Donepezil die kognitiven Einbussen stabilisiere und die Heimunterbringung um 2 bis 5 Jahre verzögere, erscheint im Licht dieser Studie unplausibel», schreibt Schneider. Er hält es für erforderlich und ethisch für unbedenklich, in weiteren plazebokontrollierten Studien den Langzeiteffekt der Medikamente zu prüfen. Allerdings bestünde seitens der Industrie daran vermutlich kein Interesse. Das pharmakritische deutsche Arznei-Telegramm (a-t) macht für die mangellhafte Patientenrekrutierung die Firma Pfizer verantwortlich, die «den Studienbeginn verzögerte, indem sie die Bereitstellung des Arzneimittels und der Plazebos verweigerte» – ein Vorwurf, den auch die Studienautoren erheben. Dennoch, so das a-t, sei die Studie ausreichend gross gewesen: «Eine Verzögerung der Heimeinweisung um sechs Monate hätte verlässlich nachgewiesen werden können.» Das sonst mit Methodenkritik nicht sparende Blatt diskutiert die Limitierungen der Studie allerdings nicht. In der Schweiz sind die Reaktionen auf die Studie geteilt. Während etwa der Basler Neuropsychologe Professor Andreas

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«Die Studie weist erhebliche Mängel auf»

ARS MEDICI befragte Professor Andreas Monsch, Leiter der Memory Clinic der Universität Basel, zur Donepezil-Studie und zum Einsatz von Acetylcholinesterasehemmern bei AlzheimerPatienten.
ARS MEDICI: Wie schätzen Sie die Aussagekraft und die Qualität der Lancet-Studie ein, teilen Sie das Fazit der Autoren? Prof. Monsch: Diese nicht von einer Pharmafirma konzipierte Studie ist sehr interessant und wichtig, da es sich dabei um die längste plazebokontrollierte Untersuchung mit Donezepil handelt. Ebenso erscheint die Idee richtig, die Verzögerung der Institutionalisierung und den Verlust von alltagsrelevanten Fähigkeiten als primäre und damit entscheidende Messparameter zu wählen. Allerdings gibt eine Reihe von Punkten, welche die Aussagekraft dieser Untersuchung sehr fragwürdig erscheinen lassen: 1. Ursprünglich war vorgesehen, 3000 Patienten an der Studie teilnehmen zulassen; innerhalb von drei Jahren konnten jedoch nur 566 Alzheimer-Patienten eingeschlossen werden. Wie auch Professor Schneider in seinem Kommentar bemerkt, ist dies keineswegs nur darauf zurückzuführen, dass in England ab 2001 Richtlinien für die Behandlung mit Cholinesterasehemmern publiziert worden waren. Es spricht mehr dafür, dass es schwierig war, diese «Alltagspatienten» zu finden. Professor Schneider – ein vor allem auch bezüglich Statistik international anerkannter Demenzexperte – schliesst deshalb zu Recht, dass der Studie für verlässliche Aussagen schlicht die statistische Power fehlt. 2. Die Beschränkung auf Einschluss von Patienten, bei denen der Arzt unsicher sein musste, ob der Patient von der Therapie profitieren würde, ist praxisfremd und macht wenig Sinn. Die Schlussfolgerungen der Autoren, dass Ärzte, die an die Wirkung des Medikamentes glauben, dieses verordnen sollen und die, die dies nicht tun, es nicht verordnen sollen hat meines Erachtens wenig mit Evidenced based medicine zu tun. 3. Darüber, wie die Diagnose einer wahrscheinlichen Alzheimer Krankheit – der Indikation für Donepezil – zustande kommen musste, ist äusserst vage beschrieben und lässt auf einen eher sehr einfachen Prozess schliessen. Zumindest in der Schweiz ist es so, dass Patienten, die sehr typische Zeichen einer Alzheimer-Krankheit aufweisen, oft nicht an Memory Clinics überwiesen werden. Es sind vielmehr diejenigen Patienten mit einer unsicheren Ursache der Demenz oder sehr frühen Störungen, welche die Hausärzte den Experten überweisen. Damit ergibt sich in der Studie ein Selektionsbias, der nicht der wahren Verschreibungspraxis entsprechend kann. 4. Es ist schwer zu verstehen und auch sehr ungewöhnlich, dass die Patienten zwei Mal randomisiert wurden. Damit die statistische Power zu vergrössern – was offenbar nötig wurde, weil nicht genügend Patienten gefunden werden konnten –, ist zwar lobenswert, entspricht jedoch nicht dem Praxisalltag. Entsprechend sind die Schlussfolgerungen, die sich auf ein solches Design stützen, sehr mit Vorsicht zu geniessen.
ARS MEDICI: Sollte der Nutzen von Acetylcholinesterasehemmern neu überprüft und in weiteren Studien abgeklärt werden? Monsch: Obwohl diese Studie wie gesagt interessant ist, weist sie doch erhebliche methodologische Mängel auf. Sie ist mit Sicher-

heit kein Anlass, den Nutzen der Cholinesterasehemmer neu beurteilen zu müssen. Für die Zulassung eines neuen Medikaments genügt eine Studie nicht. Entsprechend entsteht auch bei Vorliegen dieser einen «negativen» Studie kein Handlungsbedarf. Es wäre sicher wichtig und interessant, in der Schweiz eine Studie durchzuführen, welche die Langzeiteffekte vor allem in Bezug auf die Institutionalisierung untersucht. Dieser Messparameter ist allerdings kulturell unterschiedlich zu werten und sehr von Opportunitäten abhängig. Praktisch wäre die Durchführung einer solchen Studie schwierig, da ich entgegen der Meinung von Professor Schneider der Auffassung bin, dass es aus bekannten Gründen ethisch nicht vertretbar wäre, Alzheimer-Patienten über längere Zeit mit Plazebo zu behandeln. Zur Zeit ist die medikamentöse Therapie von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit mit Cholinesterasehemmern die sinnvollste Option. Die nächste Zukunft wird zeigen, ob möglicherweise eine Kombination mit anderen Medikamenten (Memantine) einen noch grösseren Nutzen bringen wird.
ARS MEDICI: Wie ist Ihre persönliche Erfahrung mit den Medikamenten? Monsch: Unsere Erfahrungen mit Cholinesterasehemmern sind durchaus positiv. Selbstverständlich ist es nicht möglich, die Demenz zu verhindern oder gar zu heilen und dies führt mitunter zu einer gewissen verständlichen Frustration bei den behandelnden Ärzten. Selbstverständlich stimme ich dem Kommentar der Autoren voll zu, wenn sie effektivere therapeutische – medikamentöse und nicht-medikamentöse – Möglichkeiten für die Behandlung fordern. Viele Pharmafirmen versuchen mit grossem personellem und finanziellem Aufwand bessere Medikamente zu entwickeln.
ARS MEDICI: Können Sie für die Schweiz die Auffassung des Lancet-Kommentators bestätigen, nach der die bisherigen firmenfinanzierten Studien aufgrund der strengen Selektionskriterien 90 Prozent der Alzheimer-Patienten ausgeschlossen haben, die in der Praxis mit Acetylcholinesterasehemmern behandelt werden? Monsch: Nein, diese Aussage kann ich gar nicht nachvollziehen. Wir haben selbst an mehreren Studien (inkl. den Zulassungsstudien) teilgenommen und sind mit den Ein- und Ausschlusskriterien und den verwendeten Untersuchungsinstrumenten bestens vertraut. Im Verschreibungsalltag entsteht wahrscheinlich eine gewisse Lockerung dieser strengen – und für die wissenschaftlichen Studie wichtigen – Kriterien. Dass hier jedoch keine schwerwiegenden Unterschiede bestehen, zeigt sich einerseits darin, dass es uns immer problemlos gelungen ist, für die Studien passende Patienten zu finden. Es mag sein, dass die Verschreibungspraxis in anderen Ländern unterschiedlich ist und damit gar nicht diejenigen Patienten behandelt werden, für die eine positive Wirkung nachgewiesen werden konnte. In der Schweiz sind wir jedoch in den Memory Clinics mit unseren diagnostischen Verfahren sehr sorgfältig. Dies führt zwar dazu, dass diese Untersuchungen einmalig etwas kostspielig sind, dadurch jedoch eine gute Entscheidungsgrundlage für die richtige Therapie vorliegt.
Die Fragen stellte Uwe Beise

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Alzheimer: Was taugen Acetylcholinesterasehemmer wirklich?

“ Die Annahme, dass Done-

“Studie wahrscheinlich auf alle Choli-
nesterasehemmer verallgemeinern

Der medikamentöse Effekt ist

pezil die kognitven Einbussen

darf und dass dies – mutatis mutandis – auch für Memantine gilt.»

viel kleiner als die tagesform-

stabilisiere und die Heimunter-

Die Alzheimer-Medikamente verbessern seinen Erfahrungen nach über

bedingten Schwankungen der

bingung um 2 bis 5 Jahre verzö-
gere, erscheint im Licht dieser
”Studie unplausibel.

längere Zeit die Kognition und den Pflegebedarf etwas, aber in einem Ausmass, das langfristig nicht alltagsrelevant sei. «Der medikamentöse Effekt ist viel kleiner als die tagesformbedingten Schwankungen

Kognition und der sonstigen
”Fähigkeiten Dr. Albert Wettstein
Dies werde ich in Zukunft noch konse-

Prof. Lon S. Schneider

der Kognition und der sonstigen Fähig- quenter tun beim Eintritt in Pflegeheime keiten», gibt Wettstein zu bedenken. und es jetzt als evidenzbasiert begründen

Dennoch lehnt er die Acetylcholine- können», beschreibt Wettstein seine Kon-

Monsch die Studie insgesamt für fragwür- sterasehemmer keinesfalls in Bausch und sequenzen aus der Studie.

q

dig hält (siehe nebenstehendes Interview), Bogen ab. «Ich sehe die wesentliche Be-

sieht der Chefarzt des Stadtärztlichen deutung der Medikamente darin, den be-

Uwe Beise

Dienstes in Zürich, PD Dr. Albert Wett- troffenen Angehörigen das Gefühl der

stein, in ihr eine der wichtigsten Untersu- Hoffnungslosigkeit zu nehmen durch die

chungen der letzten Jahre. Die Studie Anwendung eines tatsächlich etwas wirk- AD 2000 Collaborative Group: Long-term

habe in einzelnen wichtigen Parametern samen Arzneimittels. Da man doch etwas donepezil treatment in 565 patioents with

klinisch relevante Resultate hervorge- tun kann, soll etwas Hoffnung keimen Alzheimer’s disease (AD2000): randomi-

bracht, erklärte Wettstein gegenüber ARS und die Angehörigen werden motiviert, sed double-blind trial. Lancet 2004; 363;

MEDICI. «Obwohl die signifikanten, durch nicht pharmakologische Massnah- 2105–2115.

während zwei Jahren nachweisbaren be- men ihr eigenes Los und das Schicksal ih- Lon S. Schneider: AD 2000: donepezil in

scheidenen Verbesserungen der kogniti- rer kranken Angehörigen zu verbessern.» Alzheimer’s disease. Lancet 2004; 363:

ven Leistungen und der Pflegebedürftig- Denn im Gegensatz zu den pharmakolo- 2100–2101.

keit bestätigt wurden, sind bei den im gischen Massnahmen könnten etliche

Alltag wesentlicheren Gesichtspunkten nichtpharmakologische Massnahmen das

der Behandlung von Alzheimer-Patienten, Wohlbefinden der Angehörigen verbes-

nämlich bei der Lebensqualität der Be- sern. Einzelne Massnahmen seien auch

treuungspersonen, bei den Verhaltens- geeignet, die Unterbringung in einem

störungen der an Demenz erkrankten Pflegeheim aufzuschieben. «Deshalb

Menschen und bei der Pflegeheimplatzie- werde ich nach der Diagnosestellung den Interessenkonflikte: Die AD 2000-Studie wurde

rungsrate, keine von Plazebo signifikant Demenzkranken in der Regel eine Choli- massgeblich vom National Health Service finan-

verschiedenen Resultate erreicht worden, nesterasebehandlung vorschlagen, aber ziert. Lon S. Schneider erhielt Forschungsgelder

und die Kosten-Nutzen-Analyse fiel nega- bei Zweifeln an der Wirksamkeit im Ver- und Consultant-Honorare von Antidementiva-

tiv aus», lautet sein Fazit. Wettstein geht laufe der Behandlung im individuellen Fall Herstellern, unter anderem von Novartis und

davon aus, «dass man die Resultate der nicht zögern, diese wieder abzusetzen. Pfizer.

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